2007 Program

2007 Women\u27s Basketball Program, George Fox Universit

Effect of osteoprotegerin and Dickkopf-related protein 1 on radiological progression in tightly controlled rheumatoid arthritis.

OBJECTIVE: To analyze the association between circulating osteoprotegerin (OPG) and Dickkopf-related protein 1 (DKK-1) and radiological progression in patients with tightly controlled rheumatoid arthritis (RA). METHODS: Serum levels of OPG and DKK-1 were measured in 97 RA patients who were treated according to a treat-to-target strategy (T2T) aimed at remission (DAS28<2.6). Radiologic joint damage progression was assessed by changes in the total Sharp-van der Heijde score (SHS) on serial radiographs of the hands and feet. The independent association between these biomarker levels and the structural damage endpoint was examined using regression analysis. RESULTS: The mean age of the 97 RA patients (68 women) at the time of the study was 54 ± 14 years, and the median disease duration was 1.6 ± 1.5 years. Most patients were seropositive for either RF or ACPA, and the large majority (76%) were in remission or had low disease activity. After a median follow-up time of 3.3 ± 1.5 years (range, 1-7.5 yrs.), the mean total SHS annual progression was 0.88 ± 2.20 units. Fifty-two percent of the patients had no progression (defined as a total SHS of zero). The mean serum OPG level did not change significantly over the study period (from 3.9 ± 1.8 to 4.07 ± 2.23 pmol/L), whereas the mean serum DKK-1 level decreased, although not significantly (from 29.9 ± 10.9 to 23.6 ± 18.8 pmol/L). In the multivariate analysis, the predictive factors increasing the likelihood of total SHS progression were age (OR per year = 1.10; p = 0.003) and a high mean C-reactive protein level over the study period (OR = 1.29; p = 0.005). Circulating OPG showed a protective effect reducing the likelihood of joint space narrowing by 60% (95% CI: 0.38-0.94) and the total SHS progression by 48% (95% CI: 0.28-0.83). The DKK-1 levels were not associated with radiological progression. CONCLUSION: In patients with tightly controlled RA, serum OPG was inversely associated with progression of joint destruction. This biomarker may be useful in combination with other risk factors to improve prediction in patients in clinical remission or low disease activity state

Clonal chromosomal mosaicism and loss of chromosome Y in elderly men increase vulnerability for SARS-CoV-2

The pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2, COVID-19) had an estimated overall case fatality ratio of 1.38% (pre-vaccination), being 53% higher in males and increasing exponentially with age. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, we found 133 cases (1.42%) with detectable clonal mosaicism for chromosome alterations (mCA) and 226 males (5.08%) with acquired loss of chromosome Y (LOY). Individuals with clonal mosaic events (mCA and/or LOY) showed a 54% increase in the risk of COVID-19 lethality. LOY is associated with transcriptomic biomarkers of immune dysfunction, pro-coagulation activity and cardiovascular risk. Interferon-induced genes involved in the initial immune response to SARS-CoV-2 are also down-regulated in LOY. Thus, mCA and LOY underlie at least part of the sex-biased severity and mortality of COVID-19 in aging patients. Given its potential therapeutic and prognostic relevance, evaluation of clonal mosaicism should be implemented as biomarker of COVID-19 severity in elderly people. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, individuals with clonal mosaic events (clonal mosaicism for chromosome alterations and/or loss of chromosome Y) showed an increased risk of COVID-19 lethality

Mechanisms of chemoresistance and miRNA regulation in myeloid hematologic malignancies

Premio Extraordinario de Doctorado de la UAH en el año académico 2013-2014Las terapias actuales para el tratamiento de las leucemias mieloides, pese a su especificidad, requieren la asociación con otros fármacos para disminuir su toxicidad, las tasas de recaída y la aparición de resistencias. El decualinio (DQA) es una molécula de eficacia probada en leucemias, que se dirige de manera selectiva a la mitocondria y desencadena estrés oxidativo. Los inhibidores del proteosoma contribuyen al estrés oxidativo y, en dosis bajas, parecen sensibilizar a las células a la quimioterapia. Por estas razones, se investigaron los efectos de la combinación del DQA con dosis sub-letales del inhibidor del proteosoma MG-132 en las líneas celulares NB4, derivada de leucemia promielocítica aguda, y K562, derivada de leucemia mieloide crónica. Dicha combinación detuvo la proliferación de ambas líneas sin potenciar los efectos pro-apoptóticos de ninguno de los compuestos. Es más, en células NB4, el MG-132 antagonizó la apoptosis inducida por el DQA, al menos en parte, a través de la reducción de los niveles de estrés oxidativo, que podría estar relacionada con la activación de la respuesta anti-oxidante desencadenada por el factor de transcripción Nrf2. En estas células, también identificamos dos mecanismos de resistencia intrínseca a la apoptosis: los niveles basales elevados de autofagia, que protegen a las células de la muerte, y la expresión de la proteína p53 mutante, p53R248Q, que parece inhibir o dificultar la apoptosis mediante un mecanismo de ganancia de función. El DQA supera ambos mecanismos de resistencia, al menos en parte, gracias a la inhibición de la autofagia y a la inducción de la translocación nuclear de p53R248Q. En las células K562, el MG-132 mostró ser un inductor de la expresión de la proteína p21. Esta sobreexpresión se acompañó de una estabilización sostenida de su mRNA. El estudio de los mecanismos moleculares implicados en la inducción de la expresión de p21 por el MG-132 reveló que un microRNA (miRNA), el miR-22, cuya expresión aumenta significativamente tras el tratamiento con MG-132, interacciona de forma específica con la región 3?UTR del mRNA de p21 e induce su acumulación. El miR-22 podría ser, al menos en parte, el responsable del efecto del MG-132 en la expresión de p21 en las células K562. Por otra parte, los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de cánceres hematológicos mieloides que requieren el descubrimiento de dianas farmacológicas específicas y biomarcadores de diagnóstico y pronóstico. En cáncer, incluidos los SMD, se ha descrito que los miRNAs se expresan siguiendo patrones específicos. Por ello, se estudió su participación en la patogénesis y la progresión de los SMD y su utilidad como biomarcadores y dianas terapéuticas. Los resultados muestran la sobreexpresión del clúster miR-99b/let-7e/miR-125a y el miembro del clúster parálogo miR-125b en pacientes con SMD. Estos miRNAs podrían participar en la activación del factor NF-kB, que se encuentra frecuentemente hiperactivado en SMD. Además, la expresión del miR-125a parece estar regulada mediante mecanismos independientes del resto del clúster, y su sobreexpresión en pacientes con SMD se correlaciona con un peor pronóstico de la enfermedad. El miR-125a podría participar en la patogénesis de los SMD a través de la desregulación de la actividad de NF-kB por un mecanismo dependiente de la vía de señalización de los "toll-like receptors" (TLR), y mediante una contribución al bloqueo de la diferenciación celular. Además, el TLR7 se sobreexpresa en médula ósea de pacientes con SMD y se correlaciona con un mejor pronóstico de la enfermedad. Por tanto, el miR-125a y el TLR7 podrían ser biomarcadores y dianas terapéuticas de interés en los SMD

Mechanisms of chemoresistance and miRNA regulation in myeloid hematologic malignancies

Premio Extraordinario de Doctorado de la UAH en el año académico 2013-2014Las terapias actuales para el tratamiento de las leucemias mieloides, pese a su especificidad, requieren la asociación con otros fármacos para disminuir su toxicidad, las tasas de recaída y la aparición de resistencias. El decualinio (DQA) es una molécula de eficacia probada en leucemias, que se dirige de manera selectiva a la mitocondria y desencadena estrés oxidativo. Los inhibidores del proteosoma contribuyen al estrés oxidativo y, en dosis bajas, parecen sensibilizar a las células a la quimioterapia. Por estas razones, se investigaron los efectos de la combinación del DQA con dosis sub-letales del inhibidor del proteosoma MG-132 en las líneas celulares NB4, derivada de leucemia promielocítica aguda, y K562, derivada de leucemia mieloide crónica. Dicha combinación detuvo la proliferación de ambas líneas sin potenciar los efectos pro-apoptóticos de ninguno de los compuestos. Es más, en células NB4, el MG-132 antagonizó la apoptosis inducida por el DQA, al menos en parte, a través de la reducción de los niveles de estrés oxidativo, que podría estar relacionada con la activación de la respuesta anti-oxidante desencadenada por el factor de transcripción Nrf2. En estas células, también identificamos dos mecanismos de resistencia intrínseca a la apoptosis: los niveles basales elevados de autofagia, que protegen a las células de la muerte, y la expresión de la proteína p53 mutante, p53R248Q, que parece inhibir o dificultar la apoptosis mediante un mecanismo de ganancia de función. El DQA supera ambos mecanismos de resistencia, al menos en parte, gracias a la inhibición de la autofagia y a la inducción de la translocación nuclear de p53R248Q. En las células K562, el MG-132 mostró ser un inductor de la expresión de la proteína p21. Esta sobreexpresión se acompañó de una estabilización sostenida de su mRNA. El estudio de los mecanismos moleculares implicados en la inducción de la expresión de p21 por el MG-132 reveló que un microRNA (miRNA), el miR-22, cuya expresión aumenta significativamente tras el tratamiento con MG-132, interacciona de forma específica con la región 3?UTR del mRNA de p21 e induce su acumulación. El miR-22 podría ser, al menos en parte, el responsable del efecto del MG-132 en la expresión de p21 en las células K562. Por otra parte, los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de cánceres hematológicos mieloides que requieren el descubrimiento de dianas farmacológicas específicas y biomarcadores de diagnóstico y pronóstico. En cáncer, incluidos los SMD, se ha descrito que los miRNAs se expresan siguiendo patrones específicos. Por ello, se estudió su participación en la patogénesis y la progresión de los SMD y su utilidad como biomarcadores y dianas terapéuticas. Los resultados muestran la sobreexpresión del clúster miR-99b/let-7e/miR-125a y el miembro del clúster parálogo miR-125b en pacientes con SMD. Estos miRNAs podrían participar en la activación del factor NF-kB, que se encuentra frecuentemente hiperactivado en SMD. Además, la expresión del miR-125a parece estar regulada mediante mecanismos independientes del resto del clúster, y su sobreexpresión en pacientes con SMD se correlaciona con un peor pronóstico de la enfermedad. El miR-125a podría participar en la patogénesis de los SMD a través de la desregulación de la actividad de NF-kB por un mecanismo dependiente de la vía de señalización de los "toll-like receptors" (TLR), y mediante una contribución al bloqueo de la diferenciación celular. Además, el TLR7 se sobreexpresa en médula ósea de pacientes con SMD y se correlaciona con un mejor pronóstico de la enfermedad. Por tanto, el miR-125a y el TLR7 podrían ser biomarcadores y dianas terapéuticas de interés en los SMD

Overexpression of miR-125a in myelodysplastic syndrome CD34+ cells modulates NF-κB activation and enhances erythroid differentiation arrest.

Myelodysplastic syndromes (MDS) are characterized by impaired proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells. The participation of toll-like receptor (TLR)-mediated signaling in MDS is well documented. Increased TLR signaling leads to the constitutive activation of NF-κB, which mediates inflammation, cell proliferation and apoptosis. In addition, the TLR pathway induces the expression of miRNAs which participate in the fine-tuning of the inflammatory response. miRNAs also regulate other biological processes, including hematopoiesis. miR-125a and miR-125b are known modulators of hematopoiesis and are abnormally expressed in several hematologic malignancies. However, little is known about their role in MDS. NF-κB-activating ability has been described for both miRNAs. We studied the role of miR-125a/miR-125b in MDS and their relationship with TLR signaling and hematopoietic differentiation. Our results indicate that miR-125a is significantly overexpressed in MDS patients and correlates negatively with patient survival. Expression of miR-99b, which is clustered with miR-125a, is also directly correlated with prognosis of MDS. Both miR-125a and miR-99b activated NF-κB in vitro; however, we observed a negative correlation between miR-99b expression and the levels of TLR2, TLR7 and two downstream genes, suggesting that NF-κB activation by the miRNA cluster occurs in the absence of TLR signaling. We also show that TLR7 is negatively correlated with patient survival in MDS. In addition, our data suggest that miR-125a may act as an NF-κB inhibitor upon TLR stimulation. These results indicate that miR-125a is involved in the fine-tuning of NF-κB activity and that its effects may depend on the status of the TLR pathway. Furthermore, we observed that miR-125a inhibits erythroid differentiation in leukemia and MDS cell lines. Therefore, this miRNA could serve as a prognostic marker and a potential therapeutic target in MDS

Effect of ectopic expression of miR-125a and/or miR-99b on NF-κB activity.

<p>NF-κB activation was determined after 48 hours from transfection of Meg-01 cells with miRNA mimics and luciferase vectors. Results are relative to cells transfected with mock RNA and expressed as mean ± SEM of n = 3 independent experiments. Statistical significance: *P<0.05; ***P<0.001.</p