Novel sulfonamide-based carbamates as selective inhibitors of BChE

A series of 14 target benzyl [2-(arylsulfamoyl)-1-substituted-ethyl]carbamates was prepared by multi-step synthesis and characterized. All the final compounds were tested for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) in vitro, and the selectivity index (SI) was determined. Except for three compounds, all compounds showed strong preferential inhibition of BChE, and nine compounds were even more active than the clinically used rivastigmine. Benzyl {(2S)-1-[(2-methoxybenzyl)sulfamoyl]-4-methylpentan-2-yl}carbamate (5k), benzyl {(2S)-1-[(4-chlorobenzyl)sulfamoyl]-4-methylpentan-2-yl}carbamate (5j), and benzyl [(2S)-1-(benzylsulfamoyl)-4-methylpentan-2-yl]carbamate (5c) showed the highest BChE inhibition (IC50 = 4.33, 6.57, and 8.52 µM, respectively), indicating that derivatives 5c and 5j had approximately 5-fold higher inhibitory activity against BChE than rivastigmine, and 5k was even 9-fold more effective than rivastigmine. In addition, the selectivity index of 5c and 5j was approx. 10 and that of 5k was even 34. The process of carbamylation and reactivation of BChE was studied for the most active derivatives 5k, 5j. The detailed information about the mode of binding of these compounds to the active site of both BChE and AChE was obtained in a molecular modeling study. In this study, combined techniques (docking, molecular dynamic simulations, and QTAIM (quantum theory of atoms in molecules) calculations) were employed

Preparation and evaluation of new potential antimicrobial drugs and prodrugs

5. SUMMARY This thesis deals with the synthesis of antimicrobial active compounds from the group of salicylanilide derivates that were found to be highly antituberculosis active compounds against atypical and resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. These derivates served as the starting substances for the synthesis of prodrugs of acetic acid and amino acid esters, with the aim to reduce toxicity and to optimize physico-chemical properties and transport to the site of action. The second group under investigation was new modifications of some contemporary antituberculosis drug (isoniazide and pyrazinamide), the combination of either of these two compounds with second active molecule through an easily splitting methane bridge, which together could serve as depot forms, after release of both parts they may act as synergists. The outcomes of a literary search, that forewent synthesis, were published as survey articles in scientific papers. They deal with: a) cyclization forms of prodrugs (paper I), b) salicylanilides and their research trends (paper II) and c) isoniazide, its mechanism of activity and structure modifications published till now (paper V). The main scope of the thesis is experimental parts whose results were parcially published and belong to enclosed articles (paper III, IV and VI)...

Výzkum a vývoj nových antimikrobiálních a antifungálních sloučenin s ohledem na jejich technologickou realizaci

Práce zahrnuje výsledky týkající se syntézy a biologických vlastností nových organických sloučenin odvozených od N-fenyl-2hydroxy benzamidů, vybraných klinicky využívaných antitubekulotik. v neposlední řadě se také zabývá konjugáty biologicky aktivních molekul s biokompatibilním, netoxickým a technologicky využívaným nosičem - polyethylenglykolem.The habilitation thesis summarized published results concerning synthesis and biological properties of the original organic compounds N-phenyl-2-hydroxy benzamides as well as chosen derivates of clinically used drugs with compatible, nontoxic and technologically applied polymeric carrier - polyethylene glycol.Dokončená práce s úspěšnou obhajobo

Synthesis of antidiabetic pioglitazone - identification of concomitant impurity

Práce zahrnuje literární rešerši k výrobě pioglitazonu. Dále je zaměřena na syntézu pravděpodobné majoritní nečistoty, přípravu výchozích látek pro syntézu, izolaci a identifikaci majoritní nečistoty, přípravu výchozích látek pro syntézu majoritní nečistoty a pokus o syntézu základního skeletu majoritní nečistoty.Dokončená práce s úspěšnou obhajobo

Příprava a biologické hodnocení nových potenciálních antimikrobiálně aktivních léčiv a proléčiv

SOUHRN Práce se zabývá syntézou antimikrobiálně aktivních sloučenin ze skupiny derivátů salicylanilidů, u nichž byla nalezena vysoká antituberkulotická aktivita rovněž vůči atypickým a rezistentním kmenům Mycobacterium tuberculosis. Tyto deriváty sloužily jako výchozí sloučeniny pro syntézu proléčiv typu esterů kyseliny octové a aminokyselin, s cílem snížit toxicitu, optimalizovat fyzikálně chemické vlastnosti a transport na místo účinku. Druhou studovanou skupinou jsou nové modifikace některých současných antituberkulotik (isoniazidu a pyrazinamidu), jejich kombinace přes methinový můstek s druhou aktivní molekulou, které mohou sloužit jako depotní formy, po uvolnění obou částí mohou působit synergicky. Výsledky literární rešerše, která předcházela syntézu, byly publikovány jako přehledné články v odborných časopisech. Jsou zaměřeny na: a) cyklizační formy proléčiv (publikace I), b) salicylanilidy a směry jejich výzkumu (publikace II) a c) isoniazid, jeho mechanismus účinku a dosud publikované modifikace struktury (publikace V). Hlavní náplní práce je experimentální část jejíž parciální výsledky jsou součástí přiložených prací (publikace III, IV a VI). Nepublikované experimentální výsledky tvoří kapitolu 3, která je doplněna doposud získanými výsledky biologického hodnocení a experimentálně zjištěnými...5. SUMMARY This thesis deals with the synthesis of antimicrobial active compounds from the group of salicylanilide derivates that were found to be highly antituberculosis active compounds against atypical and resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. These derivates served as the starting substances for the synthesis of prodrugs of acetic acid and amino acid esters, with the aim to reduce toxicity and to optimize physico-chemical properties and transport to the site of action. The second group under investigation was new modifications of some contemporary antituberculosis drug (isoniazide and pyrazinamide), the combination of either of these two compounds with second active molecule through an easily splitting methane bridge, which together could serve as depot forms, after release of both parts they may act as synergists. The outcomes of a literary search, that forewent synthesis, were published as survey articles in scientific papers. They deal with: a) cyclization forms of prodrugs (paper I), b) salicylanilides and their research trends (paper II) and c) isoniazide, its mechanism of activity and structure modifications published till now (paper V). The main scope of the thesis is experimental parts whose results were parcially published and belong to enclosed articles (paper III, IV and VI)....Katedra organické a bioorganické chemieDepartment of Organic And Bioorganic ChemistryFaculty of Pharmacy in Hradec KrálovéFarmaceutická fakulta v Hradci Králov

Benzothiazoles as effective inhibitors of cholinesterases: Kinetics and mechanism of inhibition

The aim of our study was to determine the inhibition efficiency of the benzothiazoles tested, representing potential inhibitors of cholinesterases. (Reaction) kinetics of hydrolyses of acetylcholine and acetylthiocholine, uninhibited and inhibited by two types of enzyme, acetylcholinesterase, and butyrylcholinesterase, has been studied. Two methods for the determination of enzymatic hydrolysis were used, Ellman’s and pH-stat method and, totally, twelve inhibitors (benzothiazoles) selected to study the inhibited hydrolysis. The kinetic parameters of uninhibited and inhibited hydrolyses have been determined and, based on our current results of inhibition rate constant, 2,2,3,3- tetrafluoropropyl (S)-1-[(R)-1-(6-fluorobenzo[d]thiazole)ethyl-carbamoyl-2-methylpropylcarbamate found to be the best inhibitor of cholinesterases from the palette of the inhibiting substances tested

Syntéza 13,14-dehydro-prostaglandinových synthetických analogů: přehled

Prostaglandins (PG) are a group of lipid mediators with several biological activities. Their structure includes a five-membered ring and two lateral chains (alpha and omega- chains). Due to their pharmaceutical and veterinary applications numerous synthetic analogues have been prepared and are described in literature. 13,14-dehydroPG are synthetic analogues including a triple bond in their skeleton which provide them a more preferable biological behaviour. However, these compounds require special approaches for their synthesis and attachment of its omega-chain when compared with allylic PG (double bond at position 13-14 of PG numbering). This review intends to summarize available strategies for the introduction of the omega-chains when a triple bond moiety (at position C13-14) is present.Prostaglandiny (PG) jsou skupinou lipidových mediátorů s několika biologickými aktivitami. Jejich struktura zahrnuje pětičlenný kruh a dva postranní řetězce (α a ω -řetězce). Díky jejich farmaceutickým a veterinárním aplikacím bylo připraveno mnoho syntetických analogů, které jsou popsány v literatuře. 13,14-dehydroPG jsou syntetické analogy obsahující trojnou vazbu ve své kostře, jenž jim poskytuje výhodnější biologické chování. Tyto sloučeniny však vyžadují speciální přístupy pro svoji syntézu a připojení svého řetězce ω-řetězec ve srovnání s alylovým PG (dvojná vazba v poloze 13-14 číslování PG). Tento přehled má v úmyslu shrnout dostupné strategie pro zavedení ω-řetězců, když je přítomna skupina trojné vazby (v poloze C13-14)

Crystal Structure of the 5-Chloro Salicylamides: Three Different Types of the H-bonding Influenced Linear Chain Formation in the Solid State

Three N-substituted 5-chlorosalicylamides (4-chlorophenyl, 2a; benzyl, 2b; phenethyl 2c) differing in the length of the \u27linker\u27 between the benzene ring and the amide moiety were prepared in order to compare their supramolecular architecture. The intramolecular NH···O(H) hydrogen bond and the intermolecular C=O···H–O hydrogen bond were found in the crystal structure of 2a and 2c thus forming an infinite linear chain. Compound 2b had a different arrangement with the intramolecular C=O···H–O hydrogen bond and another intermolecular NH···O(H) hydrogen forming a linear infinite chain

Syntéza a využití hexaallylamino-cyclo-trifosfazenu jako retardéru hoření v latexových nátěrech

The paper deals with a novel flame retardant and its application in waterborne coatings. The flame retardant was synthesized from hexachloro-cyclo-triphosphazene by nucleophilic substitution with allyl amine. Functionalized emulsion copolymers bearing in the structure hexaallylamino-cyclo-triphosphazene were prepared by the semi-continuous emulsion polymerization. The latexes were used as the main component of transparent coating systems cured by melamine-formaldehyde resin. The incorporation hexaallylamino-cyclo-triphosphazene did not affect transparency, flexibility and toughness of resulting coatings and increased their flame stability.Práce se zabývá syntézou a využitím nového retardéru hoření a jeho využitím ve vodou ředitelných nátěrech. Retardér hoření byl syntetizován z hexachloro-cyklo-trifisfazenu nukleofilní substitucí s allylaminem. Pomocí semi-kontunuální emulzní polymerace byly připraveny funkcionalizované emulzní kopolymery nesoucí ve své struktuře hexaallylamino-cyklo-trifosfazen. Tyto latexy byly využity jako hlavní součást transparentních nátěrových systémů vytvrzovaných melaminoformaldehydovou pryskyřicí. Vnesení hexaallylamino-cyklo-trifosfazenu neovlivnilo transparentnost, flexibilitu ani houževnatost výsledných nátěrů a zvýšilo jejich tepelnou stabilitu

Synthesis and antiproliferative activity of the salicyl-based Weinreb amides and their derivatives in cancer cell lines

A series of 11 pseudotripeptide Weinreb amides and 8 pseudodipeptide sulfonylhydrazides were synthesized and assessed using the resazurin-based method to determine their antiproliferative activity against the following cancer cell lines: lymphoblastic leukaemia (CEM), acute myeloid leukaemia (MV4-11), multiple myeloma (U266), and breast adenocarcinoma (MCF-7). The investigated compounds have shown a mid-micromolar range of inhibition. When L-Trp was included in the centre of the tripeptide chain, the derivatives exhibited a single-digit micromolar activity against the MV4-11 and U266 cell lines. Further immunoblotting experiments and caspase-3/7 activity assays for the most active compound 3e have confirmed apoptosis as the mechanism of cell death