Epithelium-dependent regulation of airways smooth muscle function. A histamine-nitric oxide pathway

The airway epithelium is responsible for the production of a number of arachidonic acid and nonprostanoid inhibitory factors. Epithelium synthesises nitric oxide (NO) which may be important in regulating the function of airways smooth muscles. We studied in vitro the effect of histamine (100 nM100 μ M) which increases the NO release on rabbit airway smooth muscles induced by 80 mM KCl in the presence or not of 10-5 Methylene blue (MB) (inactivator of guanylate cyclase) or N(G)-monomethyl L-arginine (L-NMMA), a NOS inhibitor. All experiments were done in tracheal muscle strips from 28 rabbits with epithelium and after epithelium removal. The additional use of histamine (1 μ M) on KCl contraction induced a relaxation of 10% of the initial contraction. The additional use of L-NMMA decreased the relaxation to 5% of initial contraction. MB rather than L-NMMA increased the contraction significantly (p<0.01). Epithelium removal increased the contraction induced by KCl (80 mM) and histamine (1 μ M) by about 30% (p<0.001). NO release especially from epithelium regulates the airways smooth muscle functions. Damage to the epithelium may contribute to an increase in airways sensitivity, observed in asthma

Rhythm monitoring, success definition, recurrence, and anticoagulation after atrial fibrillation ablation: results from an EHRA survey

Atrial fibrillation (AF) is a major challenge for the healthcare field. Pulmonary vein isolation is the most effective treatment for the maintenance of sinus rhythm. However, clinical endpoints for the procedure vary significantly among studies. There is no consensus on the definition of recurrence and no clear roadmap on how to deal with recurrences after a failed ablation. The purpose of this study was to perform a survey in order to show how clinicians currently approach this knowledge gap. An online survey, supported by the European Heart Rhythm Association (EHRA) Scientific Initiatives Committee, was conducted between 1 April 2022 and 8 May 2022. An anonymous questionnaire was disseminated via social media and EHRA newsletters, for clinicians to complete. This consisted of 18 multiple-choice questions regarding rhythm monitoring, definitions of a successful ablation, clinical practices after a failed AF ablation, and the continuance of anticoagulation. A total of 107 replies were collected across Europe. Most respondents (82%) perform routine monitoring for AF recurrences after ablation, with 51% of them preferring a long-term monitoring strategy. Cost was reported to have an impact on the choice of monitoring strategy. Self-screening was recommended by most (71%) of the respondents. The combination of absence of symptoms and recorded AF was the definition of success for most (83%) of the respondents. Cessation of anticoagulation after ablation was an option mostly for patients with paroxysmal AF and a low CHA2DS2-VASc score. The majority of physicians perform routine monitoring after AF ablation. For most physicians, the combination of the absence of symptoms and electrocardiographic endpoints defines a successful result after AF ablation

Antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndromes: results of the European Heart Rhythm Association survey

The management of an acute coronary syndrome (ACS) in a patient with existing atrial fibrillation (AF) often presents a management dilemma both in the acute phase and post-ACS, since the majority of AF patients will already be receiving oral anticoagulation (OAC) for stroke prevention and will require further antithrombotic treatment to reduce the risk of in-stent thrombosis or recurrent cardiac events. Current practice recommendations are based largely on consensus option as there is limited evidence from randomized controlled trials. Prior to the launch of the new European Heart Rhythm Association (EHRA) consensus document, a survey was undertaken to examine current clinical management of these patients across centres in Europe. Forty-seven centres submitted valid responses, with the majority (70.2%) being university hospitals. This EHRA survey demonstrated overall the management of ACS in AF patients is consistent with the available guidance. Most centres would use triple therapy for a short duration (4 weeks) and predominantly utilize a strategy of OAC (vitamin K antagonist, VKA or non-vitamin K antagonist oral anticoagulant, NOAC) plus aspirin and clopidogrel, followed by dual therapy [(N)OAC plus clopidogrel] until 12 months post-percutaneous coronary intervention, followed by (N)OAC monotherapy indefinitely. Where NOAC was used in combination with antiplatelet(s), the lower dose of the respective NOAC was preferred, in accordance with current recommendations

Εφαρμογή βραχείας ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (postconditioning) ως ισχαιμική προετοιμασία του μυοκαρδίου (preconditioning) σε πειραματική μελέτη διπλής ισχαιμίας

Backround: The therapy of choice in an acute occluded coronary artery is the rapidrestoration of blood flow. However, a second ischemic event after restoration ofcoronary blood flow in the target vessel may occur. Cardioprotective mechanismssuch as preconditioning (PreC) and postconditioning (PostC) are known for reducinginfarct size. The aim of this study was to determine the effects of PreC and PostC,alone or in combination, on infarct size and the expression of intracellular signals indifferent ischemia models.Methods: A total of 129 male rabbits was divided into two series of 81 and 48subjects and were subjected to myocardial ischemia followed by 3-hour reperfusion.In the first series we applied 3 ischemia models [a 20‐min period (20), a 40‐minperiod (40) and two sequential 20‐min periods (20‐20)] and three types ofinterventions: no intervention (controls, C), 2 cycles of 5‐min ischemia and 10‐min reperfusion before index ischemia (PreC) and 6 cycles of 10‐sec ischemiaand 10‐sec reperfusion after index ischemia and/or between the sequentialischemic periods (PostC)] (12 groups in total). Infarct size (I) and area at risk (R)were assessed (%I/R). In the second series, samples of the myocardium weretaken for western blot analysis of the Akt kinase phosphorylation 5 minutes afterreperfusion.Results: In the first series overall, %I/R differed significantly among groups(<0.001). In control groups, C‐40 had a greater %I/R than C‐20 (p=0.006). Inintervention groups, no differences were found in %I/R. All intervention groupshad significantly lower %I/R compared to C‐40 group (p<0.001), whereas,compared to C‐20‐20 group, PreC‐20‐20, 20‐PostC‐20, 20‐PostC‐20‐PostC andPreC‐20‐20‐PostC groups had lower %I/R (all p<0.05). In the second series, thelevels of Akt kinase was increased in all groups in which a significant %I/Rreduction was achieved (p<0.05 versus all other groups), including the group 20‐20‐PostC, which showed trend to %I/R reduction compared with group C‐20‐20. Conclusions: The cardioprotective mechanisms of PreC and PostC, alone or incombination, are effective, when an ischemic insult of a given duration is appliedeither as a single or as sequential periods. A critical time duration of ischemia isneccesary for the induction of cardioprotection. Protection from eitherintervention is associated with an enhanced Akt activation, but the enhanced Aktactivation does not reflect the grade of protection.Σκοπός: Η θεραπεία εκλογής σε μία οξέως αποφραγμένη στεφανιαία αρτηρία είναι ηταχεία αποκατάσταση της ροής του αίματος στο αγγείο και η τροφοδοσία τουμυοκαρδίου. Ωστόσο, είναι δυνατόν παρά την επιτυχή διάνοιξη του αγγείου ναακολουθήσει ένα δεύτερο ισχαιμικό επεισόδιο με πλήρη αποφράξη του αγγείου πουπροηγουμένως διανοίχθηκε και πλήρη διακοπή της αιμάτωσης του μυοκαρδίου. Ηπροϊσχαιμική (preconditioning-PreC) και μεταϊσχαιμική (postconditioning-PostC)προετοιμασία του μυοκαρδίου ανήκουν στα νεώτερα ισχαιμικά σύνδρομα τα οποίαείναι γνωστό ότι περιορίζουν τη τελικής έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου.Σκοπός της μελέτης είναι η επίδραση της προϊσχαιμικής και μεταϊσχαιμικήςπροετοιμασίας του μυοκαρδίου, μεμονωμένα ή σε συνδιασμό στην τελική έκταση τουεμφράγματος, καθώς και η ενεργοποίηση των ενδοκυττάριων σημάτων σεδιαφορετικά μοντέλα παρατεταμένης ισχαιμίας και επαναιμάτωσης.Υλικά-Μέθοδος: Συνολικά χρησιμοποίηθηκαν 129 αρσενικοί λευκοί κόνικλοι ΝέαςΖηλανδίας, οι οποίοι χωρίστηκαν σε δύο σειρές των 81 και 48 ζώων αντίστοιχα καιυποβλήθηκαν σε τοπική ισχαιμία του μυοκαρδίου, η οποία ακολουθείτο από 3ωρηεπαναιμάτωση. Η πρώτη σειρά ζώων υποβλήθηκε σε 3 διαφορετικές χρονικέςπεριόδους ισχαιμίας [μία 20λεπτη διάρκειας ισχαιμία (20), μία 40λεπτη διάρκειαςισχαιμία (40) και 2 διαδοχικές 20λεπτες περιόδους ισχαιμίας (20-20)] και σε τρειςδιαφορετικούς χειρισμούς: κανενός είδους χειρισμός (ομάδα ελέγχου), 2 κύκλους5λεπτης ισχαιμίας και 10λεπτης επαναιμάτωσης πριν από το μείζον ισχαιμικόεπεισόδιο (PreC) και 6 κύκλους διάρκειας 10 δευτερολέπτων ισχαιμίας και 10δευτερολέπτων επαναιμάτωσης μετά ή ενδιάμεσα του μείζονος ισχαιμικού επεισοδίου(PostC), το σύνολο 12 ομάδες ζώων. Η έκταση του εμφράγματος (Ι) και η ισχαιμικήπεριοχή (R) εκφράστηκαν ως επί τοις εκατό ποσοστό (%Ι/R). Στη δεύτερη σειράπειραμάτων, ελήφθησαν δείγματα μυοκαρδιακού ιστού στο πέμπτο λεπτό τηςεπαναιμάτωσης για ανάλυση με Western Blot και προσδιορισμό της φωσφορυλίωσηςτης κινάσης Akt.Αποτελέσματα: Στην πρώτη σειρά πειραμάτων το επί τοις εκατό ποσοστό τουεμφράγματος (%Ι/R) διέφερε σημαντικά ανάμεσα στις ομάδες των πειραματοζώων(p<0.001). Μεταξύ των ομάδων ελέγχου, η C-40 κατέγραψε την μεγαλύτερη έκταση %Ι/R σε σχέση με την ομάδα C-20 (p=0.006). Μεταξύ των ομάδων που εφαρμόστηκεκαρδιοπροστατευτικός χειρισμός δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο %Ι/R. Όλες οιομάδες μετά από καρδιοπροστατευτικό χειρισμό εμφάνισαν μικρότερο %Ι/R σεσχέση με την ομάδα ελέγχου C-40 (p<0.001), ενώ σε σχέση με την ομάδα C-20-20 οιομάδες PreC-20-20, 20-PostC-20, 20-PostC-20-PostC και PreC-20-20-PostCκατέγραψαν μικρότερο %Ι/R (p<0.05).Στη δεύτερη σειρά πειραμάτων καταγράφηκε αύξηση των επιπέδων τηςμυοκαρδιακής Akt κινάσης σε όλες τις ομάδες που είχαν σημαντική μείωση τουεμφράγματος (p<0.05 σε σύγκριση με τις υπόλοιπες ομάδες), συμπεριλαμβανομένηςκαι της ομάδας 20-20-PostC, που καταγράφηκε τάση προς μείωση του %Ι/R σεσύγκριση με την ομάδα C-20-20.Συμπέρασμα: Οι καρδιοπροστατευτικοί μηχανισμοί PreC και PostC μεμονωμένα ήσε συνδιασμό είναι αποτελεσματικοί στον περιορισμό της έκτασης του εμφράγματοςτου μυοκαρδίου, όταν ένα ισχαιμικό επεισόδιο εξελίσσεται σε μία ή δύο διαδοχικέςπεριόδους. Η εμφάνιση καρδιοπροστασίας από το PreC και το PostC προϋποθέτει μίακρίσιμη διάρκεια ισχαιμίας. Η προστασία κάθε χειρισμού συνοδεύεται από αυξημένηενεργοποίηση της ενδοκυτταρίου κινάσης Akt, χωρίς όμως η ενεργοποίηση αυτή ναταυτίζεται με το μέγεθος της παρεχόμενης προστασίας

Myocardial Protection and Current Cancer Therapy: Two Opposite Targets with Inevitable Cost

Myocardial protection against ischemia/reperfusion injury (IRI) is mediated by various ligands, activating different cellular signaling cascades. These include classical cytosolic mediators such as cyclic-GMP (c-GMP), various kinases such as Phosphatydilinositol-3- (PI3K), Protein Kinase B (Akt), Mitogen-Activated-Protein- (MAPK) and AMP-activated (AMPK) kinases, transcription factors such as signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and bioactive molecules such as vascular endothelial growth factor (VEGF). Most of the aforementioned signaling molecules constitute targets of anticancer therapy; as they are also involved in carcinogenesis, most of the current anti-neoplastic drugs lead to concomitant weakening or even complete abrogation of myocardial cell tolerance to ischemic or oxidative stress. Furthermore, many anti-neoplastic drugs may directly induce cardiotoxicity via their pharmacological effects, or indirectly via their cardiovascular side effects. The combination of direct drug cardiotoxicity, indirect cardiovascular side effects and neutralization of the cardioprotective defense mechanisms of the heart by prolonged cancer treatment may induce long-term ventricular dysfunction, or even clinically manifested heart failure. We present a narrative review of three therapeutic interventions, namely VEGF, proteasome and Immune Checkpoint inhibitors, having opposing effects on the same intracellular signal cascades thereby affecting the heart. Moreover, we herein comment on the current guidelines for managing cardiotoxicity in the clinical setting and on the role of cardiovascular confounders in cardiotoxicity