СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ТЕРАПИИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ: ОБЗОР ПРОБЛЕМЫ

Uveal melanoma is a tumor that has neuroectodermal origin and develops from melanocytes of uveal tract (choroid, ciliary body, iris). This disease is a rare variant of melanoma, accounting for about 3.5% of all reported cases of melanoma. In the treatment of metastatic melanoma has already achieved considerable success, tyrosine kinase inhibitors BRAF and MEK (vemurafenib, dabrafenib, trametinib, etc.) and monoclonal antibodies to block CTLA-4, PD-1 and PD-L1 (ipilimumab, lambrolizumab , nivolumab, etc.) are created and registered, and uveal melanoma scientists actively search for new targets for antitumor therapy.Увеальная меланома — опухоль нейроэктодермального происхождения, развивающаяся из меланоцитов увеального тракта (хориоидеи, цилиарного тела, радужки). Это заболевание является редкой разновидностью меланомы, составляя приблизительно 3,5% от всех зарегистрированных случаев меланомы. И если в лечении метастатической меланомы  кожи уже достигнуты значительные  успехи, созданы  и зарегистрированы ингибиторы тирозинкиназ BRAF и MEK (вемурафениб, дабрафениб, траметиниб и др.) и моноколональные антитела для блокирования CTLA-4, PD-1 и PD-L1 (ипилимумаб, ламбролизумаб, ниволумаб и др.), то для увеальной меланомы активно ведут поиск новых мишеней направленной противоопухолевой терапии

Молекулярно-генетическая гетерогенность меланомы глаза

Background. Ocular melanoma is the most common cancer of adult eye and is represented by two main subtypes of uveal (UM) and conjunctival (CM) melanoma with distinct clinical (frequency, localization, histology) and genomic features. The objective is to compare molecular and genetic characteristics of tumors in patients with melanoma of the eye. Materials and methods. In this study molecular profiling of 78 tumors including 73 UM (choroidea, ciliar body and iris) and 5 СM, was evaluated. DNA was isolated from tumor cells collected by macrodissection of FEPE sections of tumor biopsies using proteinase K. The following genes were studied by Sanger sequencing: GNAQ, GNA11, KIT, BRAF, NRAS. Results. Mutations in GNAQ and GNA11 were found in 81 % (59/73) of UM, in 42 % (31/73) and 38 % (28/73) of cases correspondently. GNAQ mutations were more frequent in primary UM (63 %), while GNA11 mutations dominated in metastatic UM (42 %). There was а correlation between frequency of GNAQ/GNA11 mutations and histologic type of UM. GNAQ mutations were identified in 55 % of spindle cell UM, while GNA11 mutations were more frequent in epithelioid cell UM (42 %). There were no differences in frequency of GNAQ/GNA11 mutations in UM of patients of different age (younger and elder 50 years). There was no statistically difference in UM patient outcome with GNAQ or GNA11 mutations. We also detected 3 UM with KIT mutations and 2 UM with BRAF mutations. There was no big difference in frequency of «driver mutations» in UM of choroidea, ciliar body and iris. Molecular profiling of conjunctival melanoma (CM) resembles that of cutaneous melanoma of skin: in 3 (60 %) CM BRAF V600E was identified and in 1 (20 %) – NRAS Q61K. Conclusion. Genetic analysis reveals wide diversity of melanoma of eye and is important for it characterization and treatment.Введение. Меланома является наиболее распространенной опухолью глаза у взрослых и представлена 2 основными типами: увеальной (УМ) и конъюнктивальной (КМ), которые отличаются по клиническим (частота распространения, локализация, гистология) и генетическим характеристикам. Цель исследования – сравнительное изучение молекулярно-генетических особенностей опухолей у пациентов с меланомой глаза. Материалы и методы. С использованием метода секвенирования по Сэнгеру для анализа ДНК, выделенной после микродиссекции срезов опухолевых биопсий, проведено сравнительное изучение молекулярного профиля 78 опухолей глаза, среди них 73 УМ (хориоидеи, цилиарного тела и радужки) и 5 КМ. Исследован следующий спектр мутаций: GNAQ, GNA11, KIT, BRAF, NRAS. Результаты. Мутации GNAQ и GNA11 выявлены в 81 % (59/73) УМ, соответственно в 42 % (31/73) и 38 % (28/73). В первичной УМ чаще присутствовали мутации GNAQ (63 %), а в метастатической – GNA11 (42 %). Наблюдались различия в распространенности мутаций GNAQ и GNA11 в зависимости от типа клеток УМ. Мутации GNAQ чаще обнаружены в веретеноклеточных УМ (55 %), а GNA11 – в эпителиоидных УМ (42 %). Не выявлено различий в частоте мутаций GNAQ/GNA11 в зависимости от возраста пациентов (моложе и старше 50 лет), а также в общей выживаемости пациентов УМ с мутациями GNAQ или GNA11. Кроме того, выявлены 3 УМ с мутациями KIT и 2 УМ с мутацией BRAF. В УМ хориоидеи, цилиарного тела и радужки существенных различий в частоте мутаций онкогенов не наблюдалось. Молекулярный профиль КМ отличается от профиля мутаций УМ и сходен с таковым для меланомы кожи: в 3 (60 %) КМ обнаружена мутация BRAF V600E, а в 1 (20 %) – NRAS Q61K. Заключение. Генетический анализ свидетельствует о гетерогенности меланомы глаза и важен для характеристики и лечения заболевания.

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ИЛИ ОБЛУЧЕНИЕ ВСЕГО ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ МНОЖЕСТВЕННЫХ (>3 ОЧАГОВ) МЕТАСТАЗАХ: С ЧЕГО НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?

Лучевая терапия (ЛТ) на весь головной мозг является общепринятым стандартом при множественных (более 3-х очагов) метастазах в головном мозге. Но эффективность ЛТ различна  в зависимости от нозологической формы опухолевого заболевания и биологических характеристик опухоли. Так, если при раке молочной железы эффективность (частота полных и частичных регрессий метастазов в головном мозге) ЛТ на весь головной мозг при церебральных метастазах достигает 60%, то при меланоме не превышает 10%. При проведении  ЛТ на весь головной мозг (без противоопухолевой лекарственной терапии) медиана выживаемости колеблется от 1,5–3,0 месяцев при меланоме до 4,0–6,5 месяцев при раке легкого и раке молочной железы. Большинство летальных исходов (до 70–80%) у пациентов с церебральными метастазами связано с системным прогрессированием опухолевого процесса. Следует также учитывать риск когнитивных нарушений при ЛТ на весь головной мозг, который увеличивается у пациентов с более длительной выживаемостью (1 год и более), с относительно хорошим прогнозом. Многие пациенты, получающие таргетную терапию, живут более одного года. В связи с этим остается открытым вопрос о последовательности использования противоопухолевой лекарственной терапии и ЛТ на весь головной мозг у групп больных с относительно хорошим прогнозом, получающих таргетную терапию. Эффективность  таргетной терапии при метастатическом поражении головного мозга по литературным данным, а также по результатам собственных исследований, достигает: 50–66% при HER2-позитивном раке молочной железы с медианой выживаемости больных до 17,5 месяцев, 30–44,5% при меланоме с мутацией V600EBRAF с медианой выживаемости больных до 8,0 месяцев, 76–87% при аденокарциноме легкого с мутациями EGFR с медианой выживаемости больных до 18–22 мес., 55–69% при аденокарциноме легкого с транслокацией ALK с медианой выживаемости от 15 мес. до 49,5 мес. На основании данных этих исследований можно предложить проведение таргетной терапии в качестве первой линии лечения как одну из возможных опций в лечении больных с множественным метастатическим поражением головного мозга. Необходимы дальнейшие исследования по изучению таргетной терапии у пациентов с церебральными метастазами

The values of strain components and their role in formation of ultrafine-grained and nanosized structure in materials by means of severe plastic deformation

Using equal-channel angular pressing as an example, the effect of metal-flow kinematics under condition of severe plastic deformation of metals on the value of strain and features of structural changes is considered. The role of shear and rotational strain in the formation of ultrafine-grained structures is shown and the contribution into the total deformation is defined. Using equal-channel angular pressing as an example, the effect of metal-flow kinematics under condition of severe plastic deformation of metals on the value of strain and features of structural changes is considered. The role of shear and rotational strain in the formation of ultrafine-grained structures is shown and the contribution into the total deformation is defined

The values of strain components and their role in formation of ultrafine-grained and nanosized structure in materials by means of severe plastic deformation

Using equal-channel angular pressing as an example, the effect of metal-flow kinematics under condition of severe plastic deformation of metals on the value of strain and features of structural changes is considered. The role of shear and rotational strain in the formation of ultrafine-grained structures is shown and the contribution into the total deformation is defined. Using equal-channel angular pressing as an example, the effect of metal-flow kinematics under condition of severe plastic deformation of metals on the value of strain and features of structural changes is considered. The role of shear and rotational strain in the formation of ultrafine-grained structures is shown and the contribution into the total deformation is defined

Molecular and genetic diversity in melanoma of eye

Background. Ocular melanoma is the most common cancer of adult eye and is represented by two main subtypes of uveal (UM) and conjunctival (CM) melanoma with distinct clinical (frequency, localization, histology) and genomic features. The objective is to compare molecular and genetic characteristics of tumors in patients with melanoma of the eye. Materials and methods. In this study molecular profiling of 78 tumors including 73 UM (choroidea, ciliar body and iris) and 5 СM, was evaluated. DNA was isolated from tumor cells collected by macrodissection of FEPE sections of tumor biopsies using proteinase K. The following genes were studied by Sanger sequencing: GNAQ, GNA11, KIT, BRAF, NRAS. Results. Mutations in GNAQ and GNA11 were found in 81 % (59/73) of UM, in 42 % (31/73) and 38 % (28/73) of cases correspondently. GNAQ mutations were more frequent in primary UM (63 %), while GNA11 mutations dominated in metastatic UM (42 %). There was а correlation between frequency of GNAQ/GNA11 mutations and histologic type of UM. GNAQ mutations were identified in 55 % of spindle cell UM, while GNA11 mutations were more frequent in epithelioid cell UM (42 %). There were no differences in frequency of GNAQ/GNA11 mutations in UM of patients of different age (younger and elder 50 years). There was no statistically difference in UM patient outcome with GNAQ or GNA11 mutations. We also detected 3 UM with KIT mutations and 2 UM with BRAF mutations. There was no big difference in frequency of «driver mutations» in UM of choroidea, ciliar body and iris. Molecular profiling of conjunctival melanoma (CM) resembles that of cutaneous melanoma of skin: in 3 (60 %) CM BRAF V600E was identified and in 1 (20 %) – NRAS Q61K. Conclusion. Genetic analysis reveals wide diversity of melanoma of eye and is important for it characterization and treatment

Transarterial chemoembolization for patients with metastatic uveal melanoma in the liver

Objective: to evaluate the safety and efficacy of transarterial chemoembolization method (TACE) in the treatment of inoperable patients with uveal melanoma with isolated liver metastases with cured the primary focus.Material and methods. In N.N. Blokhin RCRC since 2000, 31 patients received treatment with metastatic uveal melanoma in the liver. Among them: men – 13 (42%), women – 18 (58%). The average age of 45.12 ± 13.22 years, range 23–71 years. Time detection of liver metastases after treatment of the primary tumor ranged from 2 to 180 months, median – 23 months. Liver lesion volume to 25% was in 11 patients, to 50% in 13, to 75% in 7 patients. Total 62 TACE intervention was performed. As used embolizing materials: Lipiodol 10 ml in 45 cases, microspheres – in 11 cases (particle sizes ranged from 100 to 500 microns), combinations presented embolizing materials have been used in 6 patients. As the chemotherapy Doxorubicin performed at a dosage of 100 mg, or Gemzar 1–2 g, or Carboplatin 450 mg.Results. 100% of the TACE was technically successful. Complications related to the technical implementation not observed. Local response was observed in 21 (67.7%) patients with metastatic uveal melanoma. Duration of monitoring of patients after TACE was held from 2 to 60 months. Median follow-up in this case was 10 months. Overall survival in this group of patients was calculated by Kaplan–Meier. 1-year was 51.0 ± 9.5%, 2-year 34.0 ± 15.2%. The median survival – 12.9 months. 20 patients were alive at the time of the study, 11 died from progression.Conclusion. In this study transarterial chemoembolization in patients with metastatic uveal melanoma in the liver has established itself as an effective and well-tolerated treatment. Objective response or stabilization process in the liver was observed in 68% of patients. A median overall survival was comparable to that provided in the literature