Neuropathic pain and depression : molecular alterations in the anterior cingulate cortex

Les troubles d’humeur sont fréquemment associées à une douleur chronique et le cortex cingulaire antérieur (CCA) est une région importante dans cette relation. Notre objectif est d'étudier les bases moléculaires de cette comorbidité, tant au niveau de la globalité du CCA (tissus entier) que dans les différents types cellulaires. Dans un modèle murin de douleur chronique présentant des conséquences anxiodépressives et dans plusieurs modèles de dépression, nous avons mis en évidence une surexpression du régulateur négatif de la voie de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), la MAPK Phosphatase-1 (MKP-1). La diminution de son expression dans le CCA atténue les comportements de type dépressif, ce qui montre que MKP-1 est un facteur clé de la physiopathologie de la dépression. Nous avons également démontré que l'administration aiguë du kétamine normalise la voie MAPK perturbée, tout en produisant un effet analgésique transitoire et un effet antidépresseur prolongé. Enfin, pour étudier la contribution individuelle de différentes populations de cellules dans le développement de la dépression, nous avons isolé les neurones GABAergiques du CCA pour étudier leur expression génomique afin d’établir une liste de gènes candidats plus spécifiques.Mood disorders are frequently comorbid with chronic pain and the anterior cingulate cortex (ACC) appears to be an important region in this relationship. We aimed to investigate the molecular basis of this comorbidity, at both the whole structure and the cell type specific level. A genomic analysis of the ACC in a mouse model displaying chronic pain-induced anxiodepressive consequences evidenced an overexpression of the Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) Phosphatase 1 (MKP-1). An upregulated ACC MKP-1 was also observed in other models of depression, while decreasing its expression attenuates depressive-like behaviors, showing that MKP-1 is a key factor in the pathophysiology of depression. This was further validated by showing that acute ketamine administration normalizes the disrupted MAPK pathway, alongside producing a transient analgesic and a prolonged antidepressant effect. Finally, to address the role of different cell populations in this comorbidity, we have isolated GABAergic neurons from animals showing depressive- like behaviors, which will be used for genomic analysis in order to reveal important cell-type specific candidate genes

Neuropathic pain and depression : molecular alterations in the anterior cingulate cortex

Les troubles d’humeur sont fréquemment associées à une douleur chronique et le cortex cingulaire antérieur (CCA) est une région importante dans cette relation. Notre objectif est d'étudier les bases moléculaires de cette comorbidité, tant au niveau de la globalité du CCA (tissus entier) que dans les différents types cellulaires. Dans un modèle murin de douleur chronique présentant des conséquences anxiodépressives et dans plusieurs modèles de dépression, nous avons mis en évidence une surexpression du régulateur négatif de la voie de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), la MAPK Phosphatase-1 (MKP-1). La diminution de son expression dans le CCA atténue les comportements de type dépressif, ce qui montre que MKP-1 est un facteur clé de la physiopathologie de la dépression. Nous avons également démontré que l'administration aiguë du kétamine normalise la voie MAPK perturbée, tout en produisant un effet analgésique transitoire et un effet antidépresseur prolongé. Enfin, pour étudier la contribution individuelle de différentes populations de cellules dans le développement de la dépression, nous avons isolé les neurones GABAergiques du CCA pour étudier leur expression génomique afin d’établir une liste de gènes candidats plus spécifiques.Mood disorders are frequently comorbid with chronic pain and the anterior cingulate cortex (ACC) appears to be an important region in this relationship. We aimed to investigate the molecular basis of this comorbidity, at both the whole structure and the cell type specific level. A genomic analysis of the ACC in a mouse model displaying chronic pain-induced anxiodepressive consequences evidenced an overexpression of the Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) Phosphatase 1 (MKP-1). An upregulated ACC MKP-1 was also observed in other models of depression, while decreasing its expression attenuates depressive-like behaviors, showing that MKP-1 is a key factor in the pathophysiology of depression. This was further validated by showing that acute ketamine administration normalizes the disrupted MAPK pathway, alongside producing a transient analgesic and a prolonged antidepressant effect. Finally, to address the role of different cell populations in this comorbidity, we have isolated GABAergic neurons from animals showing depressive- like behaviors, which will be used for genomic analysis in order to reveal important cell-type specific candidate genes

Douleur neuropathique et dépression : les modifications moléculaires dans le cortex cingulaire antérieur

Mood disorders are frequently comorbid with chronic pain and the anterior cingulate cortex (ACC) appears to be an important region in this relationship. We aimed to investigate the molecular basis of this comorbidity, at both the whole structure and the cell type specific level. A genomic analysis of the ACC in a mouse model displaying chronic pain-induced anxiodepressive consequences evidenced an overexpression of the Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) Phosphatase 1 (MKP-1). An upregulated ACC MKP-1 was also observed in other models of depression, while decreasing its expression attenuates depressive-like behaviors, showing that MKP-1 is a key factor in the pathophysiology of depression. This was further validated by showing that acute ketamine administration normalizes the disrupted MAPK pathway, alongside producing a transient analgesic and a prolonged antidepressant effect. Finally, to address the role of different cell populations in this comorbidity, we have isolated GABAergic neurons from animals showing depressive- like behaviors, which will be used for genomic analysis in order to reveal important cell-type specific candidate genes.Les troubles d’humeur sont fréquemment associées à une douleur chronique et le cortex cingulaire antérieur (CCA) est une région importante dans cette relation. Notre objectif est d'étudier les bases moléculaires de cette comorbidité, tant au niveau de la globalité du CCA (tissus entier) que dans les différents types cellulaires. Dans un modèle murin de douleur chronique présentant des conséquences anxiodépressives et dans plusieurs modèles de dépression, nous avons mis en évidence une surexpression du régulateur négatif de la voie de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), la MAPK Phosphatase-1 (MKP-1). La diminution de son expression dans le CCA atténue les comportements de type dépressif, ce qui montre que MKP-1 est un facteur clé de la physiopathologie de la dépression. Nous avons également démontré que l'administration aiguë du kétamine normalise la voie MAPK perturbée, tout en produisant un effet analgésique transitoire et un effet antidépresseur prolongé. Enfin, pour étudier la contribution individuelle de différentes populations de cellules dans le développement de la dépression, nous avons isolé les neurones GABAergiques du CCA pour étudier leur expression génomique afin d’établir une liste de gènes candidats plus spécifiques

The molecular neurobiology of chronic pain–induced depression

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Ketamine induces rapid and sustained antidepressant-like effects in chronic pain induced depression : Role of MAPK signaling pathway

Chronic pain produces psychologic distress, which often leads to mood disorders such as depression. Co-existing chronic pain and depression pose a serious socio-economic burden and result in disability affecting millions of individuals, which urges the development of treatment strategies targeting this comorbidity. Ketamine, a noncompetitive antagonist of the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor, is shown to be efficient in treating both pain and depression-related symptoms. However, the molecular characteristics of its role in chronic pain-induced depression remain largely unexplored. Hence, we studied the behavioral and molecular effects of a single systemic administration of ketamine (15 mg/kg, i.p.) on mechanical hypersensitivity and depressive-like consequences of chronic neuropathic pain. We showed that ketamine transiently alleviated mechanical hypersensitivity (lastingPeer reviewe

Cingulate Overexpression of Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatase-1 as a Key Factor for Depression

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Phenylpyridine-2-ylguanidines and rigid mimetics as novel inhibitors of TNFα overproduction: Beneficial action in models of neuropathic pain and of acute lung inflammation

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