Cognitive penetration and the perception/cognition distinction

Aquesta tesi doctoral és un recull d'articles publicats. Consta de dos articles que aborden el tema de la penetrabilitat cognitiva de la percepció i de dos treballs que discuteixen el cas de la distinció percepció/cognició. Tots els papers estan relacionats entre si; la relació entre percepció i cognició dependrà d'on tracem la frontera entre elles, i traçar aquesta frontera serà, alhora, determinant per saber com es relacionen.Esta tesis doctoral es un compendio de artículos publicados. Consta de dos artículos que abordan el tema de la penetrabilidad cognitiva de la percepción y dos trabajos que discuten el caso de la distinción percepción/cognición. Todos los papeles están relacionados entre sí; la relación entre percepción y cognición dependerá de dónde tracemos la frontera entre ellas, y trazar esa frontera será, a su vez, determinante para saber cómo se relacionan.This doctoral thesis is a compendium of published articles. It consists of two papers that address the issue of the cognitive penetrability of perception and two pieces that discuss the case of the perception/cognition distinction. All the papers are related to each other; the relationship between perception and cognition will depend on where we draw the border between them, and drawing such a border will, in turn, be decisive in finding out how they are related

Essays on Digital Economics

L'economia digital és el marc on els agents es dediquen a activitats econòmiques en un entorn digital amb habilitats tècniques millorades però interacció social limitada o nul·la. Tot i que no és necessari desenvolupar una teoria econòmica completament nova per entendre l'economia digital, demana modificacions subtils per representar les noves condicions introduïdes per la innovació tecnològica. Per exemple, els participants de les plataformes digitals sovint tenen molt poca informació prèvia entre ells, generant incertesa sobre la qualitat dels béns o serveis prestats. La solució més adoptada per les plataformes és proporcionar un sistema de revisió dels usuaris per ajudar els consumidors a adquirir informació sobre venedors de clients anteriors i disciplinar els venedors publicant la satisfacció dels seus clients. Al primer capítol "Reputació del venedor amb un sistema de revisió imperfecte", investigo el comportament dels participants de la plataforma i l'incentiu de reputació proporcionat al venedor quan la satisfacció del client es revela amb certa probabilitat. Construeixo un model teòric formal amb selecció adversa i perill moral i permeto que les transaccions amb clients satisfets i insatisfets rebin ressenyes amb probabilitats diferents. Mostro que tant els venedors com els clients estan millor quan augmenta la probabilitat de rebre una opinió d'un consumidor satisfet. Els venedors tenen una major rendibilitat pel seu esforç, i els compradors gaudeixen d'una major utilitat de les transaccions. Per tant, la millora del mecanisme de reputació beneficia a tothom. Per contra, un augment de la probabilitat de rebre una revisió d'un client insatisfet pot disminuir el benefici. En aquest cas, censurar les ressenyes negatives permet obtenir un benefici més gran amb un menor esforç. Per tant, la plataforma i els venedors poden tenir un incentiu per deteriorar el mecanisme de reputació, perjudicant els clients de la plataforma. La recollida i l'anàlisi de dades dels consumidors permeten a les empreses revelar les preferències dels consumidors i orientar-les en conseqüència. Al segon capítol "Resultats del mercat de productes amb publicitat dirigida i aleatòria", exploro el valor econòmic de les dades dels consumidors modelant la publicitat dirigida i aleatòria i com la comparteixen les parts del mercat. Mostro que la publicitat dirigida beneficia a tothom ja que permet mercats petits, mentre que la publicitat aleatòria no proporciona prou ingressos perquè les empreses promocionin els seus productes i crea barreres d'entrada. En mercats més grans, els consumidors s'enfronten a un preu més elevat amb l'orientació que la publicitat aleatòria a causa de la repercussió del cost de la publicitat i la segmentació parcial del mercat. Malgrat els preus més elevats, l'orientació millora el benestar gràcies a l'eliminació dels anuncis innecessaris. Els consumidors ara tenen l'opció d'un mercat en línia a més de les seves botigues locals. Per tant, els comerços locals han de considerar la competència en línia a més de la local. En el tercer capítol "L'equilibri del mercat local amb la difusió en línia", em concentro en les conseqüències del mercat en línia sobre el preu i els beneficis de les empreses locals. Considero un model amb productes i agents heterogenis que es diferencien en la seva ubicació i cost de cerca en línia. Mostro que el preu i els beneficis fora de línia disminueixen amb la competència en línia, mentre que tant els consumidors en línia com els fora de línia estan millor. A diferència del resultat original de Hotelling, el benefici de l'empresa local pot disminuir amb el cost del transport si la penetració del mercat en línia és forta. D'altra banda, la competència en línia pot conduir a un augment del preu fora de línia si afecta el canvi de l'estructura del mercat local allunyant la competència local.La economía digital es el marco en el que los agentes se involucran en actividades económicas en un entorno digital con habilidades técnicas mejoradas pero interacción social limitada o nula. Aunque no es necesario desarrollar una teoría económica completamente nueva para comprender la economía digital, requiere modificaciones sutiles para representar las nuevas condiciones introducidas por la innovación tecnológica. Por ejemplo, los participantes de las plataformas digitales suelen tener muy poca información previa entre sí, lo que genera incertidumbre sobre la calidad de los bienes o servicios que se brindan. La solución más adoptada por las plataformas es proporcionar un sistema de revisión de usuarios para ayudar a los consumidores a adquirir información sobre vendedores de clientes anteriores y disciplinar a los vendedores publicando la satisfacción de sus clientes. En el primer capítulo, "Reputación del vendedor con un sistema de revisión imperfecto", investigo el comportamiento de los participantes de la plataforma y el incentivo de reputación proporcionado al vendedor cuando la satisfacción del cliente se revela con cierta probabilidad. Construyo un modelo teórico formal con selección adversa y riesgo moral y permito que las transacciones con clientes satisfechos e insatisfechos reciban revisiones con probabilidades posiblemente distintas. Muestro que tanto los vendedores como los clientes están mejor cuando aumenta la probabilidad de recibir una reseña de un consumidor satisfecho. Los vendedores tienen un mayor rendimiento por su esfuerzo y los compradores disfrutan de una mayor utilidad de las transacciones. Por lo tanto, mejorar el mecanismo de reputación beneficia a todos. Por el contrario, un aumento en la probabilidad de recibir una reseña de un cliente insatisfecho puede disminuir las ganancias. En este caso, censurar las reseñas negativas permite obtener mayores ganancias con un menor esfuerzo. Por lo tanto, la plataforma y los vendedores pueden tener un incentivo para deteriorar el mecanismo de reputación, perjudicando a los clientes de la plataforma. La recopilación y el análisis de datos de los consumidores permiten a las empresas revelar las preferencias de los consumidores y dirigirse a ellos en consecuencia. En el segundo capítulo, "Resultados del mercado de productos con publicidad dirigida y aleatoria", exploro el valor económico de los datos del consumidor modelando la publicidad dirigida y aleatoria y cómo los lados del mercado la comparten. Demuestro que la publicidad dirigida beneficia a todos al permitir mercados pequeños, mientras que la publicidad aleatoria no proporciona ingresos suficientes para que la(s) empresa(s) promocionen sus productos y crea barreras de entrada. En los mercados más grandes, los consumidores se enfrentan a un precio más alto con la orientación que con la publicidad aleatoria debido a la transferencia del costo publicitario y la segmentación parcial del mercado. A pesar de los precios más altos, la focalización mejora el bienestar gracias a la eliminación de anuncios innecesarios. Los consumidores ahora tienen la opción de un mercado en línea además de sus tiendas locales. Por tanto, los comercios de proximidad deben considerar la competencia online además de la local. En el tercer capítulo, "Equilibrio del mercado local con difusión en línea", me centro en las consecuencias del mercado en línea sobre el precio y las ganancias de las empresas locales. Considero un modelo con productos heterogéneos y agentes que difieren en su ubicación y costo de búsqueda en línea. Muestro que el precio y la ganancia fuera de línea disminuyen con la competencia en línea, mientras que tanto los consumidores en línea como fuera de línea están mejor. En contraste con el resultado original de Hotelling, la utilidad de la empresa local puede disminuir con el costo del transporte si la penetración del mercado en línea es fuerte.Digital economics is the framework where agents engage in economic activities in a digital environment with improved technical abilities but limited or no social interaction. Although it is not necessary to develop an entirely new economic theory to understand the digital economics, it calls for subtle modifications to represent the novel conditions introduced by technological innovation. Asymmetry of information is a highly relevant phenomenon for digital economic activity due to the lack of social interaction on the internet. For instance, the participants of the digital platforms often have very little prior information on each other, generating uncertainty about the quality of the goods or services provided. The most adopted solution by platforms is to provide a user review system to help consumers acquire information about sellers from past customers and discipline the sellers by publishing their customers' satisfaction. In the first chapter "Seller Reputation with an Imperfect Review System," I investigate the platform participants' behavior and reputation incentive provided to the seller when customer satisfaction is revealed with some probability. I build a formal theoretical model with adverse selection and moral hazard and allow transactions with satisfied and unsatisfied customers to receive reviews with possibly distinct probabilities. These probabilities affect the type of Perfect Bayesian Equilibrium and the reputation incentive provided to the seller. I show that both sellers and customers are better off when the probability of receiving a review from a satisfied consumer increases. The sellers have an increased return for their effort, and buyers enjoy a higher utility from transactions. Thus, improving the reputation mechanism benefits everyone. On the contrary, an increase in the likelihood of receiving a review from an unsatisfied customer may decrease the profit. In this case, censoring negative reviews enables a higher profit with a lower effort. Therefore, the platform and the sellers may have an incentive to deteriorate the reputation mechanism, hurting the platform's customers. Consumer data collection and analysis is another example of information exchange that became available with digital platforms. In this case, information flows from customers to firms. Consumer data enables firms to reveal consumer preferences and target them accordingly. In the second chapter "Product Market Outcomes with Targeted and Random Advertising," I explore the economic value of consumer data by modeling targeted and random advertising and how the market sides share it. I show that targeted advertising benefits everyone by enabling small markets, while random advertising does not provide enough income for the firm(s) to promote its products and creates entry barriers. In larger markets, consumers face a higher price with targeting than random advertising due to the passing on of advertising cost and partial market segmentation. Despite higher prices, targeting improves welfare thanks to eliminating unnecessary advertisements. Consumers now have the option of an online market in addition to their local shops. Therefore, the local shops must consider the online competition in addition to the local one. In the third chapter "Local Market Equilibrium with Online Diffusion," I focus on the consequences of the online market on the price and profit of brick-and-mortar firms. I consider a model with heterogeneous products and agents who differ in their location and online search cost. I show that the offline price and profit decrease with online competition, whereas both the online and offline consumers are better off. In contrast to the original Hotelling result, the local firm's profit may decrease with the transportation cost if the online market penetration is strong. On the other hand, the online competition may lead to an increase in the offline price if it affects the local market structure change by driving away local competition

Photoactive coordination polymer nanoparticles for biological and device applications

Les nanopartícules de polímers de coordinació (CPNs) han despertat l'interès dels investigadors degut a la seva versatilitat i capacitat d'ajust mitjançant la combinació infinita de nodes metàl·lics i lligands orgànics com a precursors de materials autoassemblats. A causa d'aquestes possibilitats il·limitades que permeten aconseguir noves propietats, la química de coordinació a la nanoescala es considera una de les metodologies més versàtils i escalables per a l'obtenció de nous materials nanoestructurats funcionals. Les propietats i característiques dels CPNs es poden ajustar gràcies a la flexibilitat sintètica de la química de coordinació, cosa que els converteix en excel·lents materials per a diferents aplicacions. A més, la combinació de diferents unitats orgàniques i metall-orgàniques permet construir sistemes complexos amb potencial interès en diferents aplicacions: emmagatzematge d'energia, fotocatàlisi, electrònica molecular, sensors o nanomedicina. A més, l'ús de monòmers que responguin a la llum permet obtenir CPNs fotoactives, que permeten un control espacial i temporal de les seves propietats. En el treball realitzat en aquesta tesi es va centrar l'atenció en la síntesi de nous compostos orgànics fotoactius com a precursors de CPNs, la fabricació de nanomaterials funcionals i la investigació de potencials aplicacions d'aquestes nanopartícules sobre la base de les propietats intrínseques i la interacció amb la llum. Així, la investigació realitzada en aquesta tesi doctoral es pot dividir en tres temàtiques diferenciades, descrites als Capítols 3, 4 i 5: Al Capítol 3, es descriu el disseny i la síntesi d'una nova família de CPNs fotoactives basades en Ruteni. Aquestes es van obtenir mitjançant la polimerització d'un monòmer de Ru (II) fotoactiu conegut per ser el precursor d'un fàrmac amb activitat anticancerígena. La irradiació amb llum visible de les CPN obtingudes va resultar en l'alliberament controlat d'un complex de Ru amb citotoxicitat significativament superior al precursor. Un estudi in vitro d'aquestes CPNs va demostrar el potencial per a la quimioteràpia fotoactivada (PACT-CPN). Al Capítol 4, es detalla la síntesi d'una nova família de CPNs, amb propietats de conversió ascendent de radiació (UC) i se'n va explorar l'aplicació potencial en diferents camps tecnològics. A la primera part d'aquest capítol, es reporta la síntesi de dos parells de molècules fotosensibles (sensibilitzadors i emissors), capaços de produir UC de la radiació d'una regió del visible a una altra de més alta energia, i d'infraroig proper a visible. A la segona part, es va optimitzar la síntesi de les CPNs capaces de produir UC (UC-CPNs), fetes per molècules de sensibilitzador i emissor com a unitats constitutives del polímer de coordinació. A banda de l'anàlisi de les propietats fisicoquímiques i fotofísiques, les UC-CPNs es van integrar en un material polimèric amb l'objectiu d'obtenir tintes aquoses d'UC i pel·lícules transparents que preserven la UC en atmosfera d'aire. Finalment, al Capítol 5, es van obtenir CPNs basades en difenilantracè que es van recobrir amb nanoestructures d'or. Aquestes CPNs es van sintetitzar amb l'objectiu d'i) atrapar i emmagatzemar una gran quantitat d'oxigen molecular per partícula, després de la irradiació de l'antracè, mitjançant la formació de l'endoperòxid corresponent com a procés previ per, ii) alliberar de manera controlada l'oxigen singlet (1O2) després d'escalfar les nanopartícules per via tèrmica o fototèrmica. Aquestes CPNs dissenyades per a l'alliberament tèrmic o fototèrmic sobtat de 1O2 tenen aplicació potencial a la teràpia fotodinàmica (PDT-CPN).Las nanopartículas de polímeros de coordinación (CPNs) han despertado el interés de los investigadores debido a su versatilidad y capacidad de ajuste mediante la combinación infinita de nodos metálicos y ligandos orgánicos como precursores de materiales autoensamblados. Debido a estas posibilidades ilimitadas que permiten lograr novedosas propiedades, la química de coordinación a la nanoescala se considera una de las metodologías más versátiles y escalables para la obtención de nuevos materiales nanoestructurados funcionales. Las propiedades y características de los CPNs se pueden ajustar gracias a la flexibilidad sintética de la química de coordinación, lo que los convierte en excelentes materiales para diferentes aplicaciones. Además, la combinación de diferentes unidades orgánicas y metal-orgánicas, permite construir sistemas complejos con potencial interés en diferentes aplicaciones: almacenamiento de energía, fotocatálisis, electrónica molecular, sensores o nanomedicina. Además, el uso de monómeros que respondan a la luz permite obtener CPNs fotoactivas, que permiten un control espacial y temporal de sus propiedades. En el trabajo realizado en esta tesis se centró la atención en la síntesis de nuevos compuestos orgánicos fotoactivos como precursores de CPNs, la fabricación de nanomateriales funcionales y la investigación de potenciales aplicaciones de estas nanopartículas en base a sus propiedades intrínsecas y su interacción con la luz. Así, la investigación realizada en esta tesis doctoral se puede dividir en tres temáticas diferenciadas, descritas en los Capítulos 3, 4 y 5: En el Capítulo 3, se describe el diseño y la síntesis de una nueva familia de CPNs fotoactivas basadas en Rutenio. Estas se obtuvieron mediante la polimerización de un monómero de Ru (II) fotoactivo, conocido por ser el precursor de un fármaco con actividad anticancerígena. La irradiación con luz visible de las CPNs obtenidas, resultó en la liberación controlada de un complejo de Ru con citotoxicidad significativamente superior al precursor. Un estudio in vitro de estas CPNs demostró su potencial para la quimioterapia fotoactivada (PACT-CPN). En el Capítulo 4, se detalla la síntesis de una nueva familia de CPNs, con propiedades de conversión ascendente de radiación (UC) y se exploró su aplicación potencial en distintos campos tecnológicos. En la primera parte de este capítulo, se reporta la síntesis de dos pares de moléculas fotosensibles (sensibilizadores y emisores), capaces de producir UC de la radiación de una región del visible a otra de más alta energía, y de infrarrojo cercano a visible. En la segunda parte, se optimizó la síntesis de las CPNs capaces de producir UC (UC-CPNs), hechas por moléculas de sensibilizador y emisor como unidades constitutivas del polímero de coordinación. Aparte del análisis de sus propiedades fisicoquímicas y fotofísicas, las UC-CPNs se integraron en un material polimérico con el objetivo de obtener tintas acuosas de UC y películas transparentes que preservan la UC en atmósfera de aire. Finalmente, en el Capítulo 5, se obtuvieron CPNs basadas en difenilantraceno que se recubrieron con nanoestructuras de oro. Estas CPNs se sintetizaron con el objetivo de i) atrapar y almacenar una gran cantidad de oxígeno molecular por partícula, tras la irradiación del antraceno, mediante la formación del endoperóxido correspondiente como proceso previo para, ii) liberar de forma controlada el oxígeno singlete (1O2) tras calentar las nanopartículas por vía térmica o fototérmica. Estas CPNs diseñadas para la liberación térmica o fototérmica repentina de 1O2 tienen aplicación potencial en la terapia fotodinámica (PDT-CPN).Coordination polymer nanoparticles (CPNs), as a new growing family of nanoparticles have piqued the interest of researchers because of their intriguing properties. For decades, scientists have been attracted by the versatility and tunability of the infinite combination of metal nodes and organic linkers as precursors of self-assembled materials. Because of such unlimited possibilities that allow achieving novel properties, nanoscale coordination chemistry is regarded as one of the most adaptable methodologies for the preparation of new nanostructured materials. The CPNs properties and characteristics can be fine-tuned thanks to the synthetic flexibility of coordination chemistry making them excellent materials for different applications. Moreover, their chemical versatility allows constructing sophisticated systems combining different organic or metal-organic units that can offer new properties with interesting applications in energy storage, photocatalysis, molecular electronics, sensors, or nanomedicine. Interestingly, the use of light-responsive building blocks allows obtaining photoactive CPNs, which activate remotely their properties under spatial and temporal control. In this thesis work the attention was focused on the synthesis of photoactive new organic compounds as CPNs precursors, the manufacture of functional nanomaterials and the investigation of potential applications of these nanoparticles, based on their intrinsic properties and their interaction with light. Thus, the research carried out in this PhD thesis work can be classified in three main topics, described in the Chapters 3, 4 and 5: In Chapter 3, it is described the design and the synthesis of a novel family of photoactive Ru-based CPNs. These were obtained through the polymerization of a photoactive Ru(II) monomer, known to be a prodrug of anticancer drug. The visible light irradiation of the obtained CPNs resulted on the controlled release of an aquated Ru complex, of significantly higher cytotoxicity of the precursor. An extensive in vitro study of thse CPNs, demonstrated their potential use in photoactivated chemotherapy (PACT-CPNs). In Chapter 4, a new family of CPNs capable to undergo photons upconversion (UC) was designed and synthesized and their potential application in various technological fields was explored. In the first part of this chapter, it is reported the synthesis of two pairs of dyes, acting as sensitizers and emitters, able to produce visible-to-visible and near-infrared-to-visible UC. In the second part, the synthesis of the upconverting CPNs (UC-CPNs), hosting both sensitizer and emitter molecules as constitutive building blocks, was optimized. Apart from the analysis of their physicochemical and photophysical properties, the CPNs were integrated into a polymeric matrix to obtain UC water-borne inks and transparent films where UC is preserved in air atmosphere. Finally, in Chapter 5, CPNs made by carboxylic acid-terminated diphenylanthracene were obtained and coated with gold nanostructures. These CPNs are synthesized to i) trap and store high amount per particle of molecular oxygen upon irradiation of the anthracene, through the formation of the corresponding endoperoxide, ii) release the singlet oxygen (1O2) at will, upon thermal or photothermal heating. The sudden thermal or photothermal release of 1O2 has potential application for photodynamic therapy (PDT-CPNs)

Consumo de alimento y endulzantes bajo condiciones de estrés crónico en ratas

Diversos estudios han reportado un aumento en el consumo de alimento bajo condiciones de estrés. El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos del estrés crónico sobre el consumo de comida y agua con glucosa o sucralosa en ratas albinas. Se utilizaron 12 ratas Wistar de tres meses de edad (6 hembras y 6 machos) divididas en tres grupos. El grupo 1 recibió una solución de 200 ml de agua con 5 g de glucosa, el grupo 2 una solución de 200 ml de agua con 2 g de sucralosa y el grupo 3 recibió 200 ml de agua. Además de la soluciones, todos los sujetos recibieron 50 g de alimento disponibles durante dos horas. El experimento se dividió en 5 fases, las fases 1, 3 y 5 fueron de línea base (10 días). Las fases 2 y 4 fueron los periodos experimentales (3 días), en los cuales se aplicó el estímulo estresor mediante una pinza de presión durante las dos horas en las que las soluciones y el alimento estuvieron disponibles. Los resultados indicaron que el estrés modificó el patrón de consumo de agua en el grupo de glucosa y el consumo de alimento en los tres grupos

Analysis and Optimization of the Control System of a Hydraulic Fine-Blanking Press

International audienceFine-blanking is an efficient and precise machining method. The hydraulic control system of the fine-blanking press has an important influence on the forming efficiency and accuracy of the part. The paper puts forward an analysis and optimization methods of the control system for velocity stability. A hydraulic control system model is established and the main parameters of blanking process such as blanking force, blank holder force and counter force were calculated and analyzed. According to the velocity changes of the master cylinder with open-loop control in blanking process, the causes and effects of each change point and the variation characteristics of load, acceleration and displacement of master cylinder are elaborated. The velocity changes with closed-loop control based on velocity and position feedback are described and compared with that of the open-loop control. Based on the comparative analysis, the influences of the system and components on the velocity are studied, and the open-loop control is selected as the control method of the fine-blanking press. The optimal control strategy for the steady velocity of main cylinder is proposed with the automatic optimization algorithm and the simulation results. Introduction. Fine-blanking is a high efficiency and high-precision machining method, which has been widely used because the blanking parts can be used directly without further processing. However, the precision of the repeatability of the precision is difficult to guarantee because the sharp blanking load and speed change rapidly in a short time. However, it is difficult to maintain the repeatability precision of the fine-blanking due to the tremendous changes in load and speed in a very short period of time. To solve this problem, it needs not only a high rigidity mechanical structure but also an effective hydraulic control system. The control system regulates and controls the pressure and flow of the hydraulic system to balance the load and stabilize the speed so that the fine blanking working conditions will not fluctuate violently. Therefore, it is conducive to stabilizing the operation of the fine-blanking press and improve the machining quality through the analysis and optimization of the control strategy [1]

A purple hairstreak down at ground level

Volume: 113Start Page: 118End Page: 11

Characteristics and Applications of the Anti-infective Activity of Eosinophil Derived RNases

En els darrers anys, els pèptids de defensa derivats de l'hoste estan destacant com a candidats prometedors per esdevenir nous agents antimicrobians. En el nostre laboratori, hem estat treballant amb les RNases derivades dels grànuls de l'eosinòfil; la neurotoxina derivada de l'eosinòfil (EDN/RNasa 2) i la proteïna catiònica de l'eosinòfil (ECP/RNasa 3), unes proteïnes del sistema immune innat que han demostrat tenir una activitat antimicrobiana d'ampli espectre. Després de diverses etapes d'optimització de fragment N-terminal de l'RNasa 3, que reté la major part de l'activitat antimicrobiana de la proteïna, els pèptids ECPep-D and ECP-2D-Orn han demostrat ser els més efectius contra bacteris in vitro. En base a aquests pèptids, vam establir un model d'infecció sistèmica en ratolins induït per A. baumannii per tal d'explorar-ne l'eficàcia in vivo. Primer vam demostrar que la toxicitat d'ambdós pèptids estava dins del rang normal en comparació amb altres pèptids antimicrobians. Els resultats també demostren que els ratolins tractats amb ECPep-D arriben a un 70% de ràtio de supervivència i l'alliberament de TNF-α es redueix en el grup tractat. Recentment hem dissenyat al nostre laboratori una proteïna quimèrica que hem anomenat RNasa 3/1 amb l'objectiu de mantenir l'alta activitat catalítica de la RNasa 1 i l'elevada activitat antibacteriana de la RNasa 3. Quan es combina amb colistina, la RNasa 3/1 pot inhibir significativament l'adquisició de resistència d'A. baumannii a la colistina. Com a fet destacable, veiem que els mutants no catalítics de la RNasa 3/1 no tenen capacitat d'inhibir l'adquisició de resistència en combinació amb la colistina. Aquests resultats demostren que el mecanisme d'inhibició de la resistència dependria de l'activitat ribonucleasa de la RNasa 3/1 combinada amb la capacitat de disrupció de la membrana de la colistina, la qual cosa esdevé una nova estratègia per lluitar contra la resistència bacteriana als antibiòtics. Referent a l' RNasa 2, s'ha reportat que la seva activitat catalítica és clau per la seva activitat antivírica. En aquesta tesi hem exposat macròfags THP-1 al virus respiratori sincitial (VRS) per tal d'explorar com la RNasa 2 afecta les cèl·lules exposades al virus. Hem trobat que el VRS pot activar l'expressió de la RNasa 2 en macròfags i que la seva presència redueix la càrrega viral. També hem trobat diferències significatives en diversos tRNAs en comparar les poblacions de ncRNA en cèl·lules de tipus salvatge i amb un knock-out de l'EDN. Finalment, hem confirmat en aquest model ex vivo que la RNasa 2 prefereix pirimidines a al seti d'unió de bases B1 i adenina a B2. A tall de conclusió, en aquesta tesi hem determinat l'activitat antibacteriana in vivo del pèptid ECPep-D, comparable a la d'altres pèptids antimicrobians. També hem elucidat la capacitat de la RNasa 3/1 de reduir l'adquisició de resistència d'A. baumannii a la colistina, la qual seria dependent de la seva activitat catalítica. Finalment, hem contribuït a definir el patró de tall de la RNasa 2 en tRNA. Tots aquests resultats ajudaran a avançar en la caracterització de les RNases antimicrobianes.En los últimos años, los péptidos de defensa derivades del huésped están destacando como candidatos prometedores para convertirse en nuevos agentes antimicrobianos. En nuestro laboratorio, hemos estado trabajando con las RNasas derivadas de los gránulos del eosinófilo; la neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN/RNasa 2) y la proteína catiónica del eosinófilo (ECP/RNasa 3), unas proteínas del sistema inmune innato que han demostrado tener una actividad antimicrobiana de amplio espectro. Después de varias etapas de optimización del fragmento N-terminal de la RNasa 3, que retiene la mayor parte de la actividad antimicrobiana de la proteína, los péptidos ECPep-D y ECP-2D-Orn han demostrado ser los más efectivos contra bacterias in vitro. En base a estos péptidos, establecimos un modelo de infección sistémica en ratones inducido por A. baumannii para explorar su eficacia in vivo. Primero demostramos que la toxicidad de ambos péptidos estaba dentro del rango normal en comparación con otros péptidos antimicrobianos. Los resultados también demostraron que los ratones tratados con ECPep-D llegaron a un 70% de ratio de supervivencia y que la liberación de TNF-α se reduce en el grupo tratado. Recientemente hemos diseñado en nuestro laboratorio una proteína quimérica a la que hemos nombrado RNasa 3/1 con el objetivo de mantener la elevada actividad catalítica de la RNasa 1 i la alta actividad antibacteriana de la RNasa 3. Cuando se combina con colistina, la RNasa 3/1 puede inhibir significativamente la adquisición de resistencia de A. baumannii a la colistina. Como hecho destacable, vemos que los mutantes no catalíticos de la RNasa 3/1 no tienen la capacidad de inhibir la adquisición de resistencia en combinación con la colistina. Estos resultados demuestran que el mecanismo de inhibición de la resistencia dependería de la actividad ribonucleasa de la RNasa 3/1 combinada con la capacidad de disrupción de la membrana de la colistina, lo cual se convierte en una nueva estrategia para luchar contra la resistencia bacteriana a los antibióticos. Referente a la RNasa 2, se ha reportado que la actividad catalítica es clave para su actividad antivírica. En esta tesis hemos expuesto a macrófagos THP-1 al virus respiratorio sincitial (VRS) para explorar como la RNasa 2 afecta las células expuestas al virus. Hemos descubierto que el VRS puede activar la expresión de la RNasa 2 en macrófagos y que su presencia reduce la carga viral. También hemos descubierto diferencias significativas en diversos tRNAs en comparar las poblaciones de ncRNA en células de tipo salvaje y con un knock-out de la EDN. Finalmente, hemos confirmado en un modelo ex vivo que la RNasa 2 prefiere pirimidinas en el sitio de unión de bases B1 y adenina en B2. Como conclusión, en esta tesis hemos determinado la actividad antibacteriana in vivo del péptido ECPep-D, comparable con la de otros péptidos antimicrobianos. También hemos elucidado la capacidad de la RNasa 3/1 de reducir la adquisición de resistencia de A. baumannii a la colistina, la cual sería dependiente de su actividad catalítica. Finalmente, hemos contribuido a definir el patrón de corte de la RNasa 2 en tRNA. Todos estos resultados ayudarán a avanzar en la caracterización de las RNasas antimicrobianas.In the last years, host-derived defense peptides (HDPs) are emerging as promising candidates for new antimicrobial agents. In our laboratory, we have been working with eosinophil granules derived RNases, eosinophil-derived neurotoxin (EDN/RNase 2) and eosinophil cationic protein (ECP/RNase 3), proteins from the innate immune system that have been proven to show broad antimicrobial activities. After several optimization steps of the N-terminal fragment of RNase 3, which retains most of the antimicrobial activity of the protein, ECPep-D and ECP-2D-Orn peptides have been proven to be the most effective against bacteria in vitro. Afterwards, a murine systemic infection model induced by A. baumannii was used here to further explore the efficacy of these peptides in vivo. We have first demonstrated that the toxicity of both peptides is within the normal range in comparison to that of other AMPs. Results also highlight that mice treated with ECPep-D have reached a 70% of survival rate and the release of TNF-α is reduced in the treatment group. Recently, we have designed in our lab a protein chimera named RNase 3/1 with the goal to keep the enzymatic ability of RNase 1 and the high antibacterial activity of RNase 3. When combined with colistin, RNase 3/1 can significantly hinder the resistance acquisition of A. baumannii to colistin. Interestingly, when a non-catalytic mutant of RNase 3/1 was combined with colistin, there was no delay of the bacterial resistance acquisition. Overall, the results highlight that this mechanism relies on the ribonuclease activity of RNase 3/1 and the membrane disrupting ability of colistin, which provides a new strategy to fight against bacterial resistance. In case of RNase 2, its catalytic activity has also been reported to be crucial for its antiviral activity. Here we have exposed respiratory syncytial virus (RSV) to THP1-induced macrophages to explore how RNase 2 affects the virus-exposed cells. We have found that RSV can activate the expression of RNase 2 in macrophages and that its presence can reduce the viral load. We also compared the ncRNA populations in wild-type and EDN-knock-out cells, finding significant differences in several tRNAs. In addition, we have confirmed in an ex vivo model that RNase 2 prefers pyrimidines at the base site B1 and adenine at B2. To sum up, in this work we have determined the ECPep-D in vivo antibacterial activity, which appears to be comparable to other reported AMPs. We also have elucidated the RNase 3/1 ability to reduce the resistance acquisition of A. baumannii to colistin, which would be dependent on its catalytic activity. Finally, we have shed light on the tRNA cleavage pattern by RNase 2. All these results will help advancing on the characterization of antimicrobial RNases

Función cognitiva en adultos con daño cerebral adquirido en fase crónica : relación con la actividad física y el sedentarismo

El dany cerebral adquirit (DCA), principalment els accidents cerebrovasculars (ACV) i el traumatisme cranioencefàlic (TCE), constitueix la primera causa de discapacitat en adults. Les seqüeles del DCA poden persistir anys després de la lesió (fase crònica), amb les conseqüències que això comporta per al sistema de salut i en l'àmbit personal, familiar, social i econòmic. Les seqüeles més comunes afecten les esferes cognitiva, comunicativa, motora i sensorial. Els tractaments de neurorehabilitació multidisciplinaris compten amb una sòlida evidència, però la seva eficàcia podria potenciar-se amb la combinació d'estratègies addicionals. La recerca en models animals ha posat de manifest que l'exercici físic pot exercir efectes neuroprotectors i neuroreparadors i millorar la funció cognitiva després d'un DCA. A més, tant en població sana com en persones amb dèficits cognitius sembla haver-hi una associació entre la quantitat d'activitat física en la vida quotidiana i la funció cognitiva. Per això, l'exercici i l'activitat física podrien contribuir a la rehabilitació cognitiva en persones amb DCA. El present treball consta de dos estudis. En el primer es va examinar l'evolució de la funció cognitiva i de la qualitat de vida al llarg d'un any, abans i després d'implementar una intervenció supervisada amb exercici físic aeròbic, en una mostra d'adults amb TCE sever en fase crònica. El segon estudi va examinar l'associació entre, d'una banda, la quantitat d'activitat física i sedentarisme, i, de l'altre, la funció cognitiva, la qualitat de vida i la funcionalitat motora en persones amb ACV. A més, es va administrar telerehabilitació cognitiva durant 24 setmanes mitjançant la plataforma NeuronUP. En el primer estudi el programa d'exercici físic supervisat es va associar a un increment de l'activitat física en la vida quotidiana (registrada mitjançant accelerometria). De manera semblant a dades prèvies amb persones amb TCE en fase subaguda, es van trobar correlacions molt baixes entre mesures subjectives (escala de Borg) i objectives (percentatge de freqüència cardíaca de reserva) d'intensitat de l'exercici. El segon estudi es va realitzar amb una mostra de pacients amb ACV en fase crònica durant la pandèmia per Covid-19, i per això no es va poder aplicar cap intervenció presencial. Es van trobar correlacions significatives positives entre el nivell d'activitat física (mitjançant accelerometria) i l'execució de diverses proves cognitives. No obstant això, aquesta associació només era significativa en els pacients més joves (menys de 60 anys). A més, la direcció de l'associació era contrària en homes i dones (en aquestes, sorprenentment, algunes funcions cognitives correlacionaven positivament amb una major proporció de temps sedentari respecte al temps de deambulació). El nivell d'adherència a la telerehabilitació va ser elevat, especialment durant les 12 primeres setmanes d'intervenció i en aquells participants que havien estat rebent rehabilitació presencial abans de la pandèmia. L'estimació subjectiva de temps sedentari i d'activitat física (mitjançant qüestionari) va mostrar una correspondència molt pobra amb el registre d'accelerometria. En tots dos estudis els pacients van experimentar millores en algunes funcions cognitives, encara que el disseny no permet atribuir aquestes millores a les intervencions aplicades. Les dades obtingudes donen suport a la noció que implementar programes per promoure l'activitat física i reduir el sedentarisme podria potenciar els beneficis de la rehabilitació cognitiva en persones amb DCA crònic. No obstant això, és necessari investigar a fons les possibles diferències de sexe/gènere o edat (entre altres factors), amb la finalitat d'adaptar aquests programes de manera més individualitzada en funció d'aquestes diferències. El disseny dels programes també ha de tenir en compte que en persones amb alteracions cognitives associades a DCA les mesures autoinformades d'exercici i activitat física poden resultar poc adequades.El daño cerebral adquirido (DCA), principalmente los accidentes cerebrovasculares (ACV) y el traumatismo craneoencefálico (TCE), constituye la primera causa de discapacidad en adultos. Las secuelas del DCA pueden persistir años después de la lesión (fase crónica), con las consecuencias que ello conlleva para el sistema de salud y a nivel personal, familiar, social y económico. Las secuelas más comunes afectan a las esferas cognitiva, comunicativa, motora y sensorial. Los tratamientos de neurorrehabilitación multidisciplinares cuentan con una sólida evidencia, pero su eficacia podría potenciarse con la combinación de estrategias adicionales. La investigación en modelos animales ha puesto de manifiesto que el ejercicio físico puede ejercer efectos neuroprotectores y neurorreparadores y mejorar la función cognitiva tras un DCA. Además, tanto en población sana como en personas con déficits cognitivos parece haber una asociación entre la cantidad de actividad física en la vida cotidiana y la función cognitiva. Por ello, el ejercicio y la actividad física podrían contribuir a la rehabilitación cognitiva en personas con DCA. El presente trabajo consta de dos estudios. En el primero se examinó la evolución de la función cognitiva y de la calidad de vida a lo largo de un año, antes y después de implementar una intervención supervisada con ejercicio físico aeróbico, en una muestra de adultos con TCE severo en fase crónica. El segundo estudio examinó la asociación entre, por un lado, la cantidad de actividad física y sedentarismo, y, por el otro, la función cognitiva, la calidad de vida y la funcionalidad motora en personas con ACV. Además, se administró telerrehabilitación cognitiva durante 24 semanas mediante la plataforma NeuronUP. En el primer estudio el programa de ejercicio físico supervisado se asoció a un incremento de la actividad física en la vida cotidiana (registrada mediante acelerometría). De manera parecida a datos previos con personas con TCE en fase subaguda, se hallaron correlaciones muy bajas entre medidas subjetivas (escala de Borg) y objetivas (porcentaje de frecuencia cardíaca de reserva) de intensidad del ejercicio. El segundo estudio se realizó con una muestra de pacientes con ACV en fase crónica durante la pandemia por Covid-19, con lo que no resultó posible aplicar ninguna intervención presencial. Se hallaron correlaciones significativas positivas entre el nivel de actividad física (mediante acelerometría) y la ejecución de diversas pruebas cognitivas. Sin embargo, esta asociación sólo era significativa en los pacientes más jóvenes (menos de 60 años). Además, la dirección de la asociación era contraria en hombres y mujeres (en éstas, sorprendentemente, algunas funciones cognitivas correlacionaban positivamente con una mayor proporción de tiempo sedentario respecto al tiempo de deambulación). El nivel de adherencia a la telerrehabilitación fue elevado, especialmente durante las 12 primeras semanas de intervención y en aquellos participantes que habían estado recibiendo rehabilitación presencial antes de la pandemia. La estimación subjetiva de tiempo sedentario y de actividad física (mediante cuestionario) mostró una correspondencia muy pobre con el registro acelerométrico. En ambos estudios los pacientes experimentaron mejorías en algunas funciones cognitivas, aunque el diseño no permite atribuir estas mejorías a las intervenciones aplicadas. Los datos obtenidos apoyan la noción de que implementar programas para promover la actividad física y reducir el sedentarismo podría potenciar los beneficios de la rehabilitación cognitiva en personas con DCA crónico. Sin embargo, es necesario investigar a fondo las posibles diferencias de sexo/género o edad (entre otros factores), con el fin de adaptar estos programas de manera más individualizada en función de dichas diferencias. El diseño de los programas también debe tener en cuenta que en personas con alteraciones cognitivas asociadas a DCA las medidas autoinformadas de ejercicio y actividad física pueden resultar poco adecuadas.Acquired brain injury (ABI), mainly stroke and traumatic brain injury (TBI), is the leading cause of disability in adults. The sequelae of ABI can persist years after the injury (chronic phase), with subsequent burden for the health system and at personal, family, social and economic levels. The most common sequelae affect the cognitive, communicative, motor, and sensory areas. There is solid evidence for the application of multidisciplinary neurorehabilitation treatments, but their effectiveness could be enhanced when combined with additional strategies. Research in animal models has shown that physical exercise can exert neuroprotective and neuroreparative effects and improve cognitive function after an ABI. In addition, both in the general population and in people with cognitive deficits, there seems to be an association between the amount of physical activity in daily life and cognitive function. Therefore, exercise and physical activity could contribute to cognitive rehabilitation in people with ABI. The present work contains two studies. The first study examined the evolution of cognitive function and quality of life over a year, both before and after a supervised intervention with aerobic physical exercise, in a sample of adults with severe TBI in the chronic phase. The second study examined the association between, on the one hand, the amount of physical activity and sedentary time, and, on the other hand, cognitive function, quality of life, and motor function in people with stroke. In addition, cognitive telerehabilitation using the NeuronUP platform was administered for 24 weeks. In the first study, the supervised physical exercise program was associated with an increase in physical activity in daily life (recorded by accelerometry). Similarly to previous data in people with subacute TBI, very low correlations were found between subjective (Borg scale) and objective (percent heart rate reserve) measures of exercise intensity. The second study was carried out with a sample of patients with stroke in the chronic phase during the Covid-19 pandemic, so it was not possible to apply any face-to-face intervention. Significant positive correlations were found between the level of physical activity (by accelerometry) and the performance of several cognitive tests. However, this association was only significant in younger patients (less than 60 years old). In addition, the direction of the association was opposite in men and women (surprisingly, in the latter several cognitive functions correlated positively with a higher proportion of sedentary time compared to walking time). The level of adherence to telerehabilitation was high, particularly during the first 12 weeks of intervention and in those participants who had been receiving face-to-face rehabilitation before the pandemic. Subjective estimation of sedentary time and physical activity (using a questionnaire) showed a very poor correspondence with the accelerometric recordings. In both studies, the patients experienced improvements in some cognitive functions, although the design does not allow these improvements to be attributed to the interventions that were applied. These data give support to the notion that implementing programs to promote physical activity and reduce sedentary lifestyles could potentiate the benefits of cognitive rehabilitation in people with chronic ABI. However, putative sex/gender or age differences (among other factors) need to be thoroughly investigated to tailor these programs more individually based on such differences. Program design must also take into account that self-reported measures of exercise and physical activity may not be adequate for people with cognitive impairment associated with ABI