Increasing mtDNA levels as therapy for mitochondrial optic neuropathies

Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is a rare, inherited mitochondrial disease. No treatment has shown a clear-cut benefit on a clinically meaningful end-point. Primary open-angle glaucoma (POAG) is a frequent, acquired optic neuropathy. Lowering intraocular pressure (IOP) reduces disease progression. However, current methods to decelerate this progression are recognized as being inadequate. Therefore, there is a clear need to look for new therapeutic approaches. The growing evidence indicates that POAG can also be a mitochondrial optic neuropathy (MON). Several risk elements are common for both diseases and all of them decrease mitochondrial (mt)DNA content. Based on these susceptibility factors and their molecular mechanism, we suggest herein pharmacological therapies targeted to increase mtDNA levels, oxidative phosphorylation (OXPHOS) capability, and mitochondrial energy production as treatments for MONs

Food derived respiratory complex I inhibitors modify the effect of Leber hereditary optic neuropathy mutations

Mitochondrial DNA mutations in genes encoding respiratory complex I polypeptides can cause Leber hereditary optic neuropathy. Toxics affecting oxidative phosphorylation system can also cause mitochondrial optic neuropathy. Some complex I inhibitors found in edible plants might differentially interact with these pathologic mutations and modify their penetrance. To analyze this interaction, we have compared the effect of rotenone, capsaicin and rolliniastatin-1 on cybrids harboring the most frequent Leber hereditary optic neuropathy mutations and found that m.3460G > A mutation increases rotenone resistance but capsaicin and rolliniastatin-1 susceptibility. Thus, to explain the pathogenicity of mitochondrial diseases due to mitochondrial DNA mutations, their potential interactions with environment factors will have to be considered

Enteritis secundaria a nivolumab, una causa creciente de diarrea

La inmunoterapia es una herramienta cada vez más utilizada en el campo de la oncología. Conviene conocerla debido a sus crecientes usos, entre los que se incluye el tratamiento de tumores del aparato digestivo (hepatocarcinoma1, adenocarcinoma colorrectal con alta inestabilidad en microsatelites2) así como por las reacciones adversas que con elevada frecuencia afectan al tubo digestivo. Presentamos el caso de un varón de 74 años, con antecedentes personales de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y melanoma con metástasis pulmonares. Debido a estas patologías tomaba de manera habitual inhaladores de salbutamol y había estado en tratamiento con nivolumab, suspendido hacía cuatro meses tras conseguir una respuesta radiológica completa de las metástasis pulmonares. El paciente refería cuadro diarreico de un mes de evolución, consistente en tres a cuadro deposiciones (Bristol 5-6) sin productos patológicos, que afectaban el descanso nocturno, asociaban molestias centroabdominales intermitentes y pérdida de peso de unos 3-4 kg. No había ingerido alimentos crudos, antibióticos o nuevas medicaciones. Tampoco había convivientes con la misma sintomatología ni había realizado viajes al extranjero. Negaba cualquier otra sintomatología y antecedentes familiares de interés. La exploración física era anodina a excepción de unas ligeras molestias a la palpación profunda en mesogastrio..

Aproximación al manejo de la disección del tronco celíaco

El dolor abdominal constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes en los servicios de Urgencias y de Aparato Digestivo. Además, el diagnóstico diferencial supone un importante reto, dado el amplio abanico de entidades clínicas que pueden provocarlo, algunas de ellas con un pronóstico desfavorable. En este sentido, en algunas cohortes no se ha llegado a un diagnóstico específico en más de un 30% de los casos1, 2. Se presenta el caso de un varón de 40 años, fumador activo desde hace más de 20 años, sin otros antecedentes personales ni familiares de interés, excepto traumatismo cerrado abdominal hace cuatro años, que no seguía tratamiento farmacológico habitual. Presentaba dolor abdominal epigástrico continuo e irradiado hacia ambos hipocondrios, de ocho horas de evolución. No asociaba ictericia mucocutánea ni coluria o acolia, tampoco náuseas ni vómitos ni alteraciones en el ritmo y características de las deposiciones. No presentaba fiebre, síndrome constitucional ni otra sintomatología asociada. A la exploración física destacaba dolor a la palpación de epigastrio, sin signos de irritación peritoneal, con peristaltismo y pulsos distales conservados. Asimismo, no presentaba signos de colagenopatía. Para una primera aproximación diagnóstica se realizó analítica de sangre, destacando como únicos hallazgos ligera alteración del perfil hepático (AST 66 U/L, ALT 58 U/L, GGT 106 U/L, FA 76 U/L) con amilasemia, ..

An active DNA-based nanoprobe for photoacoustic pH imaging.

We report an active DNA construct capable of probing pH through a photoacoustic (PA) ratiometric analysis approach. Our nanoprobe enables different PA readout in tissue mimicking phantoms in the range between pH 6.8 to 7.8 at physiologically relevant sodium concentrations. Thus, it represents a promising platform to probe pH values relevant to the tumor microenvironment using PA

DNA-liposome hybrid carriers for triggered cargo release

The design of simple and versatile synthetic routes to accomplish triggered-release properties in carriers is of particular interest for drug delivery purposes. In this context, the programmability and adaptability of DNA nanoarchitectures in combination with liposomes have great potential to render biocompatible hybrid carriers for triggered cargo release. We present an approach to form a DNA mesh on large unilamellar liposomes incorporating a stimuli-responsive DNA building block. Upon incubation with a single-stranded DNA trigger sequence, a hairpin closes, and the DNA building block is allowed to self-contract. We demonstrate the actuation of this building block by single-molecule Förster resonance energy transfer (FRET), fluorescence recovery after photobleaching, and fluorescence quenching measurements. By triggering this process, we demonstrate the elevated release of the dye calcein from the DNA–liposome hybrid carriers. Interestingly, the incubation of the doxorubicin-laden active hybrid carrier with HEK293T cells suggests increased cytotoxicity relative to a control carrier without the triggered-release mechanism. In the future, the trigger could be provided by peritumoral nucleic acid sequences and lead to site-selective release of encapsulated chemotherapeutics.The research leading to these results has received funding from the European Research Council under the European Union’s Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) through the ERC grant PhysProt (Agreement No. 337969). K.N.B., P.S.C., and T.P.J.K. are grateful for financial support from the Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), the Newman Foundation, the Wellcome Trust, and the Cambridge Centre for Misfolding Diseases. D.M. is supported by the Winton Programme for the Physics of Sustainability, as well as the Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC). P.T. gratefully acknowledges funding by the Bavarian Ministry of Science and the Arts through the ONE MUNICH Project “Munich Multiscale Biofabrication” and by the LMU-Cambridge strategic partnership. S.H.A. acknowledges funding by the Gobierno de Aragón-FSE (Research Group E47_20R).Peer reviewe

Signification and Formation of Company´s Internal Guidelines at Organization Parts of the State

Import 01/09/2009Prezenční117 - Katedra účetnictvívýborn

Poliposis de causa hematológica: linfoma del manto

clínicoPresentamos el caso de un paciente varón de 76 a˜nos conantecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arte-rial, hipertrofia benigna de próstata e incipiente deteriorocognitivo, que acudió al servicio de endoscopias digestivaspara la realización de una colonoscopia por un resultadocuantitativamente muy positivo de sangre oculta en heces:42.800 ng/ml. El estudio en heces fue solicitado por unapérdida de peso superior al 10% en los últimos 6 meses ymalestar general progresivo. Múltiples pólipos de aspecto inflamatorio de coloraciónrojiza y punteado blanquecino, con mucosa cicatricial cir-cundante, se visualizaron en la colonoscopia, que se realizólimitada a ángulo esplénico por dolor y sangrado espontáneode la mucosa. En la unión recto-sigma, se objetivó una lesiónpolipoidea de mayor tama˜no con región central deprimiday aspecto neoplásico. Se tomaron múltiples biopsias de laslesiones descritas (figs. 1-6). Tras el estudio histológico, las lesiones polipoideascorrespondieron a un linfoma tipo B no Hodgkin (compati-ble morfológica e inmunohistoquímicamente con el subtipolinfoma del manto clásico). El estudio inmunohistoquímicoresultó positivo para CD20, Bcl-2, CD5, ciclina D1 y Ki-67, derivándose al servicio de hematología del centro. ..