Invariant NKT Cells Suppress CD8+ T-Cell–Mediated Allergic Contact Dermatitis Independently of Regulatory CD4+ T Cells

Invariant natural killer T (iNKT) cells expressing a CD1d-restricted invariant αβTCR have key regulatory roles in autoimmunity, pathogen immunity, and tumor surveillance, but their function in the control of allergic skin diseases remains poorly documented. Using a model of contact hypersensitivity (CHS) to the hapten DNFB, we show here that iNKT cell deficiency results in enhanced skin inflammation due to augmented hapten-specific IFN-γ-producing CD8+ effectors in skin draining lymph nodes (dLNs) and their massive recruitment into the allergen-exposed skin. Adoptive transfer and antibody depletion experiments as well as in vitro studies revealed that iNKT cells (1) reduce the severity of CHS, even in presensitized mice, (2) require hapten presentation by CD1d+ dendritic cells (DCs) to dampen skin inflammation, and (3) produce IL-4 and IL-13 after CD1d-dependent in vitro stimulation by hapten-loaded DCs only in the presence of IFN-γ released from activated CD8+ effector T cells. In corollary, mice double deficient in IL-4 and IL-13 exhibit an exacerbated CHS. Finally, iNKT-suppressive function is independent of Foxp3+ regulatory T cells (Tregs). These data highlight that, besides Foxp3+ Tregs, iNKT cells are potent downregulators of CD8+ T cell–mediated CHS, and underscore that both cell types are important for the regulation of allergic skin inflammation

Invariant NKT Cells Drive Hepatic Cytokinic Microenvironment Favoring Efficient Granuloma Formation and Early Control of Leishmania donovani Infection

The development of inflammatory granulomas around infected Kupffer cells is necessary for hepatic parasite clearance during visceral leishmaniasis. Invariant NKT (iNKT) cells are predominant T cells in the mouse liver and can synthesize large quantities of IL-4 and IFN-γ, two cytokines involved in granuloma formation. This study analyzed the role of iNKT cells in the hepatic immune response during Leishmania donovani infection, using a murine model of wild-type (WT) and iNKT cell-deficient (Jα18-/-) C57BL/6 mice sacrificed 15, 30 or 60 days post-infection. We recorded hepatic parasite loads, cytokine expression, and analyzed granulomatous response by immunohistochemistry and hepatic immune cell infiltration by flow cytometry. Whereas WT animals rapidly controlled the infection and developed an inflammatory response associated with a massive influx of iNKT cells observed by flow cytometry, Jα18-/- mice had significantly higher parasitic loads on all time points. This lack of control of parasite burden was associated with a delay in granuloma maturation (28.1% of large granulomas at day 60 versus 50.7% in WT). Cytokine transcriptome analysis showed that mRNA of 90/101 genes encoding chemokines, cytokines and their receptors, was underexpressed in Jα18-/- mice. Detection of IL-4 and TNF-α by ELISA in liver extracts was also significantly lower in Jα18-/- mice. Consistent with flow cytometry analysis, cytokinome profile in WT mice showed a bias of expression towards T cell-chemoattractant chemokines on D15, and displayed a switch towards expression of granulocytes and/or monocytes -chemoattractant chemokines on D60. In Jα18-/- mice, the significantly lower expression of CXCL5, MIP-2 and CCL2 mRNA was correlated with a defect in myeloperoxidase positive-cell attraction observed by immunohistochemistry and with a lower granulocyte and monocyte infiltration in the liver, as shown by flow cytometry. These data indicate that iNKT cells play a role in early and sustained pro-inflammatory cytokine response warranting efficient organization of hepatic granulomas and parasite clearance

Minimal Symptom Expression' in Patients With Acetylcholine Receptor Antibody-Positive Refractory Generalized Myasthenia Gravis Treated With Eculizumab

The efficacy and tolerability of eculizumab were assessed in REGAIN, a 26-week, phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study in anti-acetylcholine receptor antibody-positive (AChR+) refractory generalized myasthenia gravis (gMG), and its open-label extension

Les lymphocytes iNKT, du paradigme à l'ambivalence (un chemin illustré par l'IL-33)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Dissection des fonctions régulatrices des lymphocytes iNKT en situation auto-immune dans le modèle de la souris NOD

Les lymphocytes iNKT pour invariant Natural Killer T constituent une population minoritaire qui par sa remarquable parenté à la fois avec les lymphocytes NK et avec les lymphocytes T mémoires, forme une interface entre l immunité innée et l immunité adaptative. Les propriétés régulatrices de cette population T particulière qui est sélectionnée par la molécule CD1d et qui exprime une chaîne a du TCR invariante (Va14-Ja18 chez la souris et Va24-Ja18 chez l homme) reposent à la fois sur son auto-réactivité et sur sa dualité fonctionnelle (production rapide et massive de cytokines T helper (Th)1 et Th2). Les lymphocytes iNKT sont donc susceptibles de contribuer activement tant aux réponses humorales que cellulaires.PARIS5-BU-Necker : Fermée (751152101) / SudocSudocFranceF

L'hypothèse d'un contrôle extrinsèque de la Leucémie Myéloïde Chronique (place des lymphocytes iNKT et de la cytokine/alarmine IL-3)

Les traitements actuels de la leucémie myéloïde chronique (LMC) ne permettent pas d éliminer la totalité des cellules leucémiques. Dans le but de développer un traitement curatif, il est donc nécessaire de parvenir à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents des réponses partielles aux traitements, Dans ce travail, nous avons postulé qu il existe des mécanismes de contrôle extrinsèques de la LMC pouvant influencer l efficacité des différents traitements. Nous avons choisi d étudier le rôle potentiel dans la LMC des lymphocytes iNKT, cellules T de type inné auxquelles la littérature attribue de nombreuses fonctions antitumorales et des facteurs moléculaires, la cytokine/alarmine IL-33, produite dans la niche hématopoïétique, et son récepteur ST2 à la surface des cellules hématopoïétiques comme cibles de l IL-33.La première partie de notre travail a ainsi permis de mettre en évidence de profondes altérations fonctionnelles des lymphocytes iNKT chez les patients atteints de LMC ainsi qu une correction partielle de ces défauts après traitement par l Imatinib (IM) ou l IFN- . L ensemble de ces résultats permet de proposer que l altération des fonctions des cellules iNKT au cours du développement de la LMC pourrait participer aux mécanismes d échappement de la tumeur au contrôle par le système immunitaire. La deuxième partie de notre travail a permis de mettre en évidence une expression de la molécule ST2, chaîne spécifique du récepteur à l IL-33, à la surface des cellules CD34+ de patients atteints de LMC, expression non décelée chez les sujets sains et les patients en rémission après traitement par l IM. De plus, contrairement aux cellules CD34+ de sujets sains, les cellules progénititrices de patients en phase chronique prolifèrent en réponse à l IL-33. Enfin, nous avons montré que l IL-33 est capable de contrecarrer in vitro les effets antiprolifératifs de l IM. Ainsi nous pouvons émettre l hypothèse selon laquelle l IL-33, une cytokine/alarmine, puisse participer aux phénomènes conduisant à la persistance de progéniteurs hématopoïétiques leucémiques chez les patients sous traitement par IM.To date, treatment of Chronic Myeloid Leukaemia (CML) is not sufficient to completely eradicate leukaemia cells. Hence, in order to develop a curative treatment, it is necessary to have a better understanding of the underlying mechanisms explaining why response to treatment is only partial..We therefore addressed the question whether the extrinsic mechanisms of CML control can affect the effectiveness of different treatments. We first provided evidence of profound functional impairments of iNKT cells in patients with CML. Interestingly these impairments were partially corrected after treatment with Imatinib (IM) or IFN- . Consequently our results suggest that altered functions of iNKT cells during the development of CML could facilitate tumour escape from immune destruction. . The second part of our work revealed that CD34+ progenitors from CML patients upregulate their cell surface expression of the IL-33-specific receptor chain ST2, proliferate and produce cytokines in response to IL-33, conversely to CD34+ cells from healthy individuals. Moreover, ST2 overexpression is normalized following IM therapy, while IL-33 counteracts in vitro IM-induced growth arrest in CML CD34+ progenitors. From these findings, it can be surmised that IL-33, a cytokine/alarmin likely expressed in the hematopoietic niche, facilitates the development of CML and IM resistance.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Les fonctions innées des lymphocytes T CD8 dans la lutte contre le cancer

International audienceno abstrac

Identification des effecteurs de l'immunosurveillance au cours de la leucémie myéloïde chronique (du patient à la modélisation chez l'animal)

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF