Modelling of drug-effect on time-varying biomarkers

Model-based quantification of drug effect is an efficient tool during pre-clinicaland clinical phases of drug trials. Mathematical modelling can lead to improvedunderstanding of the underlying biological mechanisms, help in finding shortcomingsof experimental design and suggest improvements, or be an effective toolin simulation-based analyses. This thesis addresses the modelling of time-varyingbiomarkers both with and without drug-treatment. Pharmacokinetic/pharmacodynamicmodels were used to describe observed drug concentrations and biomarkers.These are modelled in the framework of compartmental modelling described byordinary differential equations.This thesis contains two papers in manuscript-form. In the first paper, a metaanalysiswas performed of an existing model and previously published data for thestress-hormone cortisol and the drug dexamethasone. Cortisol exhibits a circadianrhythm, resembling oscillations, and is therefore a time-varying target for treatment.The aim was to utilize the model for prediction of the outcome of a medicaltest used in veterinary treatments on horses. In addition to model parameters,inter-individual variability was modelled and estimated in a Bayesian framework.This allowed simulation of test outcomes for the whole population, which in turnwere used to evaluate available test protocols and suggest improvements.In the second paper, an improved model was constructed for the cytokine TNFαafter challenge with LPS in addition to intervention treatment. TNFα is not measurablein healthy subjects but release into blood plasma can be provoked bychallenge with LPS. The result is a short-lived turnover of TNFα. A test compoundtargeting intervention of TNFα release was included in the study. Comprehensiveexperimental data from two studies was available and allowed to model features ofTNFα release, that were not addressed in previously published models. The finalmodel was then used to analyse the current experimental design and correlationsbetween LPS challenge and test compound effectiveness. The paper providessuggestions for future experimental designs

Innovation Labs an Hochschulen in Deutschland. Relevante Erfolgsfaktoren für integrative und transformative Transferprozesse

Drängende gesellschaftliche Herausforderungen stellen etablierte Formen der Wissensproduktion und Wissensverbreitung in Frage und verlangen nach einer Erweiterung wissenschaftskultureller Normen und Praktiken. Diese wird unter anderem in einer stärkeren transdisziplinären Ausrichtung des Wissenschaftssystems gesehen, innerhalb dessen Innovation Labs als Plattformen und Gelegenheitsstrukturen für integrative und transformative Transferprozesse gegenwärtig einen Auftrieb erfahren. Jedoch ist noch wenig über inhaltliche und methodische Aspekte sowie institutionelle Bedingungen bekannt, die für den erfolgreichen Einsatz von Innovation Labs relevant sind. Basierend auf einer empirischen Falluntersuchung von neun Innovation Labs an Universitäten, Hochschulen für Angewandte Wissenschaften und Forschungseinrichtungen in Deutschland werden relevante Erfolgsfaktoren und Handlungsempfehlungen für die Integration von Wissenschaft und Gesellschaft abgeleitet. Innovation Labs werden anhand der inhaltlichen Kategorien Selbstverständnis, Akteur:innen, Methoden und Formate, Organisation und Evaluation sowie entlang der drei Ebenen Institution, Mensch und Umwelt betrachtet. Erfolgsfaktoren und Handlungsempfehlungen beziehen sich auf die fünf Kategorien und drei Ebenen

Sources of variation in cell-type RNA-Seq profiles

Cell-type specific gene expression profiles are needed for many computational methods operating on bulk RNA-Seq samples, such as deconvolution of cell-type fractions and digital cytometry. However, the gene expression profile of a cell type can vary substantially due to both technical factors and biological differences in cell state and surroundings, reducing the efficacy of such methods. Here, we investigated which factors contribute most to this variation. We evaluated different normalization methods, quantified the variance explained by different factors, evaluated the effect on deconvolution of cell type fractions, and examined the differences between UMI-based single-cell RNA-Seq and bulk RNA-Seq. We investigated a collection of publicly available bulk and single-cell RNA-Seq datasets containing B and T cells, and found that the technical variation across laboratories is substantial, even for genes specifically selected for deconvolution, and this variation has a confounding effect on deconvolution. Tissue of origin is also a substantial factor, highlighting the challenge of using cell type profiles derived from blood with mixtures from other tissues. We also show that much of the differences between UMI-based single-cell and bulk RNA-Seq methods can be explained by the number of read duplicates per mRNA molecule in the single-cell sample. Our work shows the importance of either matching or correcting for technical factors when creating cell-type specific gene expression profiles that are to be used together with bulk samples

“From Lab to Tab” – eine empirisch gestützte Typologie von Innovation Labs in Deutschland

Innovation Labs haben sich in den vergangenen Jahren zu einem prominenten und gleichfalls diversen Phänomen für die Gestaltung von Wissens- und Technologietransfer entwickelt. Um einen systematischen und vergleichenden Überblick unterschiedlicher Innovation Labs an Hochschulen und Forschungseinrichtungen zu erhalten, entwickeln wir eine empirisch gestützte Lab-Typologie. Ausgehend von einer umfassenden Bestandsaufnahme von Innovation Labs definieren wir inhaltliche Kategorien, die eine systematische Darstellung ermöglichen. Die entwickelte Typologie umfasst sechs Lab-Typen: Kommerzialisierung (1), Forschung (2), Lehre und Qualifizierung (3), Ideengenerierung (4), Gesellschaftliche Integration (5) sowie Nachhaltige Entwicklung (6)

TransLab - Eine integrative Methode zur Erfassung und Weiterentwicklung organisationaler Kapazitäten : Entwicklungsbeschreibung und Leitfaden für die Anwendung in Innovation Labs mit transformativer Ausrichtung

Innovation Labs als Räume für experimentelle Interaktions- und Forschungsprozesse haben sich zu einem prominenten Instrument für universitäre Wissens- und Technologietransferprozesse entwickelt. Als Gelegenheitsstruktur für kollaboratives Forschen und transformatives Experimentieren betrachten einige Universitäten und Hochschulen Innovation Labs als ein aussichtsreiches und zeitgemäßes Transferinstrument. Diese Räume sollen dabei behilflich sein, intensiver mit unterschiedlichen Stakeholdern zusammenzuarbeiten und gezielter Problemstellungen auf praktischer Ebene zu adressieren. Während zu Innovation Labs in verschiedenen Anwendungsfeldern inner- sowie außerhalb des universitären Wissens- und Technologietransfers umfangreiche Erkenntnisse erarbeitet wurden, ist wenig darüber bekannt, wie existierende Transfereinheiten zu Organisationen mit einer transformativen Ausrichtung weiterentwickelt werden können. Dahingehend verfolgt TransLab das Ziel den Bedarf an Methoden für eine gezielte Weiterentwicklung von Transferorganisationen an der Schnittstelle zwischen Wissenschaft und Gesellschaft zu adressieren. Als anwendungsorientierte Methode für die organisationale Weiterentwicklung von Transfereinrichtungen, umfasst TransLab praktische Handlungsschritte für die systematische Erarbeitung von organisationalen Kapazitäten, welche auf die Umsetzung von Transferaktivitäten mit einer transformativen Ausrichtung ausgelegt sind. Die Methode besteht aus vier Phasen, die in einer iterativen Schleife mündet. Auf der Grundlage der Erfassung und Bewertung existierender organisationaler Kapazitäten erfolgt die Ableitung von Handlungsmaßnahmen für eine Anpassung an eine transformative Ausrichtung. Daraufhin werden die erarbeiteten Handlungsmaßnahmen für eine gezielte Anpassung in Transferprojekten umgesetzt. Die vierte Phase mündet zugleich in einer iterativen Umsetzung der genannten Phasen. Dadurch ist die organisationale Weiterentwicklung langfristig auf dynamische Phasen einer koordinierten Veränderung und Anpassung ausgerichtet. Neben einer prozessorientierten Anwendungsbeschreibung liefert TransLab zudem inhaltliche Ressourcen für die Erfassung, Bewertung und systematische Erweiterung organisationaler Kapazitäten

Gene expression profiling in gills of the great spider crab Hyas araneus in response to ocean acidification and warming

Background: Hypercapnia and elevated temperatures resulting from climate change may have adverse consequences for many marine organisms. While diverse physiological and ecological effects have been identified, changes in those molecular mechanisms, which shape the physiological phenotype of a species and limit its capacity to compensate, remain poorly understood. Here, we use global gene expression profiling through RNA-Sequencing to study the transcriptional responses to ocean acidification and warming in gills of the boreal spider crab Hyas araneus exposed medium-term (10 weeks) to intermediate (1,120 μatm) and high (1,960 μatm) PCO2 at different temperatures (5°C and 10°C). Results: The analyses reveal shifts in steady state gene expression from control to intermediate and from intermediate to high CO2 exposures. At 5°C acid–base, energy metabolism and stress response related genes were upregulated at intermediate PCO2, whereas high PCO2 induced a relative reduction in expression to levels closer to controls. A similar pattern was found at elevated temperature (10°C). There was a strong coordination between acid–base, metabolic and stress-related processes. Hemolymph parameters at intermediate PCO2 indicate enhanced capacity in acid–base compensation potentially supported by upregulation of a V-ATPase. The likely enhanced energy demand might be met by the upregulation of the electron transport system (ETS), but may lead to increased oxidative stress reflected in upregulated antioxidant defense transcripts. These mechanisms were attenuated by high PCO2, possibly as a result of limited acid–base compensation and metabolic down-regulation. Conclusion: Our findings indicate a PCO2 dependent threshold beyond which compensation by acclimation fails progressively. They also indicate a limited ability of this stenoecious crustacean to compensate for the effects of ocean acidification with and without concomitant warming

Ion — particle interactions during particle formation and growth at a coniferous forest site in central Europe

In this work, we examined the interaction of ions and neutral particles during atmospheric new particle formation (NPF) events. The analysis is based on simultaneous field measurements of atmospheric ions and total particles using a neutral cluster and air ion spectrometer (NAIS) across the diameter range 2–25 nm. The Waldstein research site is located in a spruce forest in NE Bavaria, Southern Germany, known for enhanced radon concentrations, presumably leading to elevated ionization rates. Our observations show that the occurrence of the ion nucleation mode preceded that of the total particle nucleation mode during all analyzed NPF events. The time difference between the appearance of 2 nm ions and 2 nm total particles was typically about 20 to 30 min. A cross correlation analysis showed a rapid decrease of the time difference between the ion and total modes during the growth process. Eventually, this time delay vanished when both ions and total particles did grow to larger diameters. Considering the growth rates of ions and total particles separately, total particles exhibited enhanced growth rates at diameters below 15 nm. This observation cannot be explained by condensation or coagulation, because these processes would act more efficiently on charged particles compared to neutral particles. To explain our observations, we propose a mechanism including recombination and attachment of continuously present cluster ions with the ion nucleation mode and the neutral nucleation mode, respectively