Epicardial transplantation of autologous atrial appendage micrografts : evaluation of safety and feasibility in pigs after coronary artery occlusion

Objectives. Several approaches devised for clinical utilization of cell-based therapies for heart failure often suffer from complex and lengthy preparation stages. Epicardial delivery of autologous atrial appendage micrografts (AAMs) with a clinically used extracellular matrix (ECM) patch provides a straightforward therapy alternative. We evaluated the operative feasibility and the effect of micrografts on the patch-induced epicardial foreign body inflammatory response in a porcine model of myocardial infarction. Design. Right atrial appendages were harvested and mechanically processed into AAMs. The left anterior descending coronary artery was ligated to generate acute infarction. Patches of ECM matrix with or without AAMs were transplanted epicardially onto the infarcted area. Four pigs received the ECM and four received the AAMs patch. Cardiac function was studied by echocardiography both preoperatively and at 3-week follow-up. The primary outcome measures were safety and feasibility of the therapy administration, and the secondary outcome was the inflammatory response to ECM. Results. Neither AAMs nor ECM patch-related complications were detected during the follow-up time. AAMs patch preparation was feasible according to time and safety. Inflammation was greatly reduced in AAMs when compared with ECM patches as measured by the amount of infiltrated inflammatory cells and area of inflammation. Immunohistochemistry demonstrated an increased CD3+ cell density in the AAMs patch infiltrate. Conclusions. Epicardial AAMs transplantation demonstrated safety and clinical feasibility. The use of micrografts significantly inhibited ECM-induced foreign body inflammatory reactivity. Transplantation of AAMs shows good clinical applicability as adjuvant therapy to cardiac surgery and can suppress acute inflammatory reactivity.Peer reviewe

Kantasoluista sykkiviä sydänsoluja

Täsmädiagnostiikkaa, yksilöllistä hoidon optimointia ja räätälöityjä soluhoitoja Sydäninfarkti aiheuttaa sydämen arpeutumisen ja toimintakyvyn menetyksen, koska sydän ei pysty itse korjaamaan vahingoittunutta aluetta. Lisääntynyt kantasolutietämys on herättänyt toiveita uusien hoitomuotojen kehittämisestä sydänlihastuhon korjaukseen. Sitä onkin tutkittu viemällä sydämeen erilaisia aikuisessa ihmisessä olevia kantasoluja, mutta valitettavasti tutkimuksissa tehtyjen hoitojen teho on ollut toistaiseksi vähäinen. Yksi erittäin merkittävä uusi tutkimuksen kohde ovat niin sanotut erittäin monikykyiset kantasolut (alkion kantasolut ja aikuisen uudelleenohjelmoidut kantasolut eli iPS-solut). Nämä molemmat ovat kantasoluja, jotka pystyvät periaatteessa erilaistumaan kaikiksi yksilön soluiksi. iPS-soluja tuotetaan aikuisen jo erilaistuneista soluista, ja ne sisältävät saman genomin kaikkine virheineen kuin solunäytteen luovuttajalla on. iPS-solujen erilaistaminen sydänsoluiksi onkin mahdollistanut esimerkiksi erilaisten perinnöllisten tautien patofysiologian tutkimista laboratorio-olosuhteissa. Kantasoluista erilaistettuja sydänlihassoluja tutkitaan myös lääketestauksessa ja niiden uskotaan mullistavan sekä lääkekehityksen että uusien lääkkeiden turvallisuustestaukset

Kantasoluista sykkiviä sydänsoluja

Täsmädiagnostiikkaa, yksilöllistä hoidon optimointia ja räätälöityjä soluhoitoja Sydäninfarkti aiheuttaa sydämen arpeutumisen ja toimintakyvyn menetyksen, koska sydän ei pysty itse korjaamaan vahingoittunutta aluetta. Lisääntynyt kantasolutietämys on herättänyt toiveita uusien hoitomuotojen kehittämisestä sydänlihastuhon korjaukseen. Sitä onkin tutkittu viemällä sydämeen erilaisia aikuisessa ihmisessä olevia kantasoluja, mutta valitettavasti tutkimuksissa tehtyjen hoitojen teho on ollut toistaiseksi vähäinen. Yksi erittäin merkittävä uusi tutkimuksen kohde ovat niin sanotut erittäin monikykyiset kantasolut (alkion kantasolut ja aikuisen uudelleenohjelmoidut kantasolut eli iPS-solut). Nämä molemmat ovat kantasoluja, jotka pystyvät periaatteessa erilaistumaan kaikiksi yksilön soluiksi. iPS-soluja tuotetaan aikuisen jo erilaistuneista soluista, ja ne sisältävät saman genomin kaikkine virheineen kuin solunäytteen luovuttajalla on. iPS-solujen erilaistaminen sydänsoluiksi onkin mahdollistanut esimerkiksi erilaisten perinnöllisten tautien patofysiologian tutkimista laboratorio-olosuhteissa. Kantasoluista erilaistettuja sydänlihassoluja tutkitaan myös lääketestauksessa ja niiden uskotaan mullistavan sekä lääkekehityksen että uusien lääkkeiden turvallisuustestaukset

Effects of angiotensin II blockade on cardiomyocyte regeneration after myocardial infarction in rats

Peer reviewe

Ischemic Heart Disease Selectively Modifies the Right Atrial Appendage Transcriptome

Background: Although many pathological changes have been associated with ischemic heart disease (IHD), molecular-level alterations specific to the ischemic myocardium and their potential to reflect disease severity or therapeutic outcome remain unclear. Currently, diagnosis occurs relatively late and evaluating disease severity is largely based on clinical symptoms, various imaging modalities, or the determination of risk factors. This study aims to identify IHD-associated signature RNAs from the atrial myocardium and evaluate their ability to reflect disease severity or cardiac surgery outcomes.Methods and Results: We collected right atrial appendage (RAA) biopsies from 40 patients with invasive coronary angiography (ICA)-positive IHD undergoing coronary artery bypass surgery and from 8 patients ICA-negative for IHD (non-IHD) undergoing valvular surgery. Following RNA sequencing, RAA transcriptomes were analyzed against 429 donors from the GTEx project without cardiac disease. The IHD transcriptome was characterized by repressed RNA expression in pathways for cell-cell contacts and mitochondrial dysfunction. Increased expressions of the CSRNP3, FUT10, SHD, NAV2-AS4, and hsa-mir-181 genes resulted in significance with the complexity of coronary artery obstructions or correlated with a functional cardiac benefit from bypass surgery.Conclusions: Our results provide an atrial myocardium-focused insight into IHD signature RNAs. The specific gene expression changes characterized here, pave the way for future disease mechanism-based identification of biomarkers for early detection and treatment of IHD.Peer reviewe

Comparison of Arrhythmogenicity and Proinflammatory Activity Induced by Intramyocardial or Epicardial Myoblast Sheet Delivery in a Rat Model of Ischemic Heart Failure

Although cell therapy of the failing heart by intramyocardial injections of myoblasts to results in regenerative benefit, it has also been associated with undesired and prospectively fatal arrhythmias. We hypothesized that intramyocardial injections of myoblasts could enhance inflammatory reactivity and facilitate electrical cardiac abnormalities that can be reduced by epicardial myoblast sheet delivery. In a rat model of ischemic heart failure, myoblast therapy either by intramyocardial injections or epicardial cell sheets was given 2 weeks after occlusion of the coronary artery. Ventricular premature contractions (VPCs) were assessed, using an implanted three-lead electrocardiograph at 1, 7, and 14 days after therapy, and 16-point epicardial electropotential mapping (EEPM) was used to evaluate ventricular arrhythmogenicity under isoproterenol stress. Cardiac functioning was assessed by echocardiography. Both transplantation groups showed therapeutic benefit over sham therapy. However, VPCs were more frequent in the Injection group on day 1 and day 14 after therapy than in animals receiving epicardial or sham therapy (p <0.05 and p <0.01, respectively). EEPM under isoproterenol stress showed macroreentry at the infarct border area, leading to ventricular tachycardias in the Injection group, but not in the myoblast sheet- or sham-treated groups (p = 0.045). Both transplantation types modified the myocardial cytokine expression profile. In animals receiving epicardial myoblast therapy, selective reductions in the expressions of interferon gamma, interleukin (IL)-1 beta and IL12 were observed, accompanied by reduced infiltration of inflammatory CD11b- and CD68-positive leukocytes, compared with animals receiving myoblasts as intramyocardial injections. Intramyocardial myoblast delivery was associated with enhanced inflammatory and immunomodulatory reactivity and increased frequency of VPCs. In comparison to intramyocardial injection, the epicardial route may serve as the preferred method of skeletal myoblast transplantation to treat heart failure.Peer reviewe

Advances in Cell Transplantation Therapy for Diseased Myocardium

Peer reviewe

hHGF Overexpression in Myoblast Sheets Enhances Their Angiogenic Potential in Rat Chronic Heart Failure

Peer reviewe

Epicardial transplantation of atrial appendage micrograft patch salvages myocardium after infarction

Iskeeminen sydänsairaus, toiselta nimeltään sepelvaltimotauti, on suomalainen kansansairaus, joka useista hoitomuodoistaan huolimatta on edelleen maailmanlaajuisesti yleisin yksittäinen kuolinsyy. Sepelvaltimoiden ohitusleikkaus on revaskularisoiva sepelvaltimotaudin kirurginen hoitomuoto, josta on kertynyt jo vuosikymmenien vankka kokemus. Ohitusleikkauksen vaikuttavuutta on pyritty tehostamaan sen yhteydessä annosteltavien soluhoitojen tai kudosteknologian avulla rakennettujen siirteiden avulla . Valitettavasti nämä nk. adjuvanttihoidot ovat kustannuksiltaan ja toteutukseltaan niin raskaita, että niiden kliininen toteutettavuus ja vaikuttavuus ovat jääneet odotetusta. Tutkimuksessa arvioimme sydänlihaksen akuutin hapenpuutteen, eli sydäninfarktin, kokeellisessa mallissa sydämien vauriopinnalle asetettujen pienien eteiskorvakudospalojen toiminnallista, kudosopillista sekä mekanistista vaikuttavuutta. Pienet eteiskorvakekudospalat kerättiin saman hiirilinjan hiiristä, pilkottiin mekaanisesti ja siirrettiin sydämen pinnalle vauriopintaa vasten. Ultraäänitutkimusseurannan perusteella kudospalat tehostivat toiminnallista paranemista alkuvaiheen ensivaurion jälkeen kontrolliryhmiin (lumeoperoitu, pelkkä sydäninfarkti sekä infarkti ja pelkkä paikkamateriaali) nähden. Sydänkudoksen histologiset värjäystutkimukset paljastivat vähentyneen kollageeniarpipitoisuuden, lisääntyneen sydänlihassolujen troponiinipitoisuuden sekä kokonaisuutena ilmeisen sydänlihaksen säilymisen. Anatomisesti kohdennetut proteomiikka-analyysit paljastivat kudospalahoitoon assosioituvien useiden kudosparanemisen kannalta keskeisien biologisten prosessien aktivoitumisia juuri sydämen vaurioalueella vielä viikkojakin vaurion jälkeen. Näitä prosesseja olivat mm. lisääntynyt uudisverisuonitus, sydänlihassolujen jakaantuminen sekä vähentynyt ohjelmoitunut solukuolema. Sydämen pinnalle sydäninfarktin aikana kirurgista paikkamateraalia hyödyntäen asetetut eteiskorvakekudospalat suojaavat sydänlihasta iskeemiseltä vauriolta. Hoitomuodon tulokset ja selkeä toteutusprotokolla tukevat sen kliinistä soveltuvuutta ohitusleikkauksen adjuvanttihoidoksi

Epicardial transplantation of atrial appendage micrograft patch salvages myocardium after infarction

Iskeeminen sydänsairaus, toiselta nimeltään sepelvaltimotauti, on suomalainen kansansairaus, joka useista hoitomuodoistaan huolimatta on edelleen maailmanlaajuisesti yleisin yksittäinen kuolinsyy. Sepelvaltimoiden ohitusleikkaus on revaskularisoiva sepelvaltimotaudin kirurginen hoitomuoto, josta on kertynyt jo vuosikymmenien vankka kokemus. Ohitusleikkauksen vaikuttavuutta on pyritty tehostamaan sen yhteydessä annosteltavien soluhoitojen tai kudosteknologian avulla rakennettujen siirteiden avulla . Valitettavasti nämä nk. adjuvanttihoidot ovat kustannuksiltaan ja toteutukseltaan niin raskaita, että niiden kliininen toteutettavuus ja vaikuttavuus ovat jääneet odotetusta. Tutkimuksessa arvioimme sydänlihaksen akuutin hapenpuutteen, eli sydäninfarktin, kokeellisessa mallissa sydämien vauriopinnalle asetettujen pienien eteiskorvakudospalojen toiminnallista, kudosopillista sekä mekanistista vaikuttavuutta. Pienet eteiskorvakekudospalat kerättiin saman hiirilinjan hiiristä, pilkottiin mekaanisesti ja siirrettiin sydämen pinnalle vauriopintaa vasten. Ultraäänitutkimusseurannan perusteella kudospalat tehostivat toiminnallista paranemista alkuvaiheen ensivaurion jälkeen kontrolliryhmiin (lumeoperoitu, pelkkä sydäninfarkti sekä infarkti ja pelkkä paikkamateriaali) nähden. Sydänkudoksen histologiset värjäystutkimukset paljastivat vähentyneen kollageeniarpipitoisuuden, lisääntyneen sydänlihassolujen troponiinipitoisuuden sekä kokonaisuutena ilmeisen sydänlihaksen säilymisen. Anatomisesti kohdennetut proteomiikka-analyysit paljastivat kudospalahoitoon assosioituvien useiden kudosparanemisen kannalta keskeisien biologisten prosessien aktivoitumisia juuri sydämen vaurioalueella vielä viikkojakin vaurion jälkeen. Näitä prosesseja olivat mm. lisääntynyt uudisverisuonitus, sydänlihassolujen jakaantuminen sekä vähentynyt ohjelmoitunut solukuolema. Sydämen pinnalle sydäninfarktin aikana kirurgista paikkamateraalia hyödyntäen asetetut eteiskorvakekudospalat suojaavat sydänlihasta iskeemiseltä vauriolta. Hoitomuodon tulokset ja selkeä toteutusprotokolla tukevat sen kliinistä soveltuvuutta ohitusleikkauksen adjuvanttihoidoksi