Glikozil-azidok szerepe az anomer szénatomhoz nitrogénen kötődő funkciós csoportok kialakításában = Role of glycosyl azides in the formation of N-bound functional groups at the anomeric centre

A kutatás célkitűzése az N-glikozil-amidok szintézismódszereinek fejlesztése és szerkezeti módosításuk volt. A Györgydeák Zoltán által módosított Staudinger-körülményeket (PMe3 diklórmetánban vagy toluolban) alkalmaztuk a per-O-acetilezett 2-acetamido- és a 2-ftálimido-2-dezoxi-D-glükopiranozil-azidok, az 5-tio-D-glükopiranozil-azidok és a b-L-fukopiranozil-azid átalakítására a megfelelő trimetil-foszfinimiddé, melyeket (amino)karbonsavakkal vagy savkloridokkal vagy savanhidridekkel N-glikozil-amidokká alakítottunk. Ezen az úton megoldottuk a "glükózamin-aszparagin", az N-glikopeptidek kapcsolódási pontját képező amid előállítását is. Alifás, aromás és más összetett mono- és dikarbonsavak vagy származékaik segítségével előállítottunk számos N-b-D-glükopiranozil-amidot, melyek glikogén foszforiláz b enzimre mért inhibitorállandója több esetben az alacsony mikromólos tartományba esik. Az említett körülmények alkalmazásakor per-O-acilezett (b-D-hex-2-ulopiranozil-azid)onsavnitrilek, -amidok és -észterek körében az intermedier foszfinimidek anomerizációja és az acilezés, illetve más mellékreakciók sebessége összemérhető, ezért a módszer a megfelelő N-glikozil-amidok előállítására kevéssé alkalmas. Használható az eljárás N-glikopiranozil-szulfonamidok és -amidoximok képzésére is. A glikozil-azidok kémiájáról könyvfejezet készült mintegy 350 publikáció alapján. | Aims of the research were to develop the synthetic methodology of N-glycopyranosyl amides and their structural modification. Staudinger-conditions modified by Zoltán Györgydeák (PMe3 in dichloromethane or toluene) were applied for the transformation of per-O-acetylated 2-acetamido- and 2-phthalimido-2-deoxy-D-glucopyranosyl azides, 5-thio-D-glucopyranosyl azides, and b-L-fucopyranosyl azide to the corresponding trimethyl-phosphinimides which were acylated by (amino)carboxylic acids or acid chlorides or anhydrides to N-glycosyl amides. ?Glucoseamine asparagin? the coupling element of N-glycopeptides was also prepared in this way. By using aliphatic, aromatic, and other complex carboxylic acids or their derivatives several N-b-D-glucopyranosyl amides were obtained some of which had an inhibition constant against glycogen phosphorylase b in the low micromolar range. In reactions of per-O-acetylated (b-D-hex-2-ulopyranosyl azide)ononitriles, -onamides, and -onate esters under the above conditions rates of anomerization of the phosphinimide and that of the acylation as well as other side-reactions proved comparable, therefore, the method seemed less suitable for the preparation of the correponding N-glycosyl amides. The procedure can be used for getting N-glycopyranosyl sulfonamides and -amidoximes, as well. Chemistry of glycosyl azides was surveyed in a book chapter based on approximately 350 publications

Glikoenzim-inhibítorok előállítása = Synthesis of glycoenzyme inhibitors

A szénhidrát alapú gyógyszerek kifejlesztésének egyik iránya a glikoenzimek gátlószereinek és szerkezet?hatás összefüggéseiknek (SAR) felderítése. A kutatás során glikozidázokat, amilázokat és glikogén foszforilázokat (GP) gátló cukorszármazékokat készítettünk, melyek - főképp antidiabetikus - terápiás célokra lehetnek alkalmasak. A GP első nanomólos glükózanalóg inhibitorait készítettük el N-beta-D-glükopiranozil-N'-szubsztituált karbamidok, analógjaik és származékaik szintézise során. Részletes SAR-t állítottunk fel új gátlószerek kifejlesztéséhez. Megfigyeltük e származékok kötődését a katalitikus helyen kívül az új allosztérikus helyhez is, és célzottan ide irányítható cukorvegyületeket készítettünk. A GP újabb nanomólos gátlószereit fedeztük fel glikopiranozilidén-spiro-oxadiazolok, -szulfahidantoinok, -tiazolonok, -imidazolonok és -oxatiazolok szintézisének vizsgálatakor. Egyes oxatiazolok az E. coli galaktozidáz millimólos inhibitorai. Az enzimatikusan szintetizált akarviozinil-izomaltozil-spiro-tiohidantoin a nyál amiláz akarbóznál négyszer jobb inhibitora. Sztereoszelektív módszerekkel anomer alfa-aminosavat tartalmazó di- és tripeptideket készítettünk. A 2,2,2-triklóretil-alapú védőcsoportok kemoszelektív lehasítását írtuk le redukcióra és savakra érzékeny csoportok mellett. Felkérésre több összefoglalót írtunk a GP gátlók tervezéséről és antidiabetikus alkalmazási lehetőségeikről. | Discovery of inhibitors of glycoenzymes and revealing their structure?activity relationship (SAR) is a principal trend in the development of carbohydrate based drugs. In our research sugar derivatives of therapeutic (mainly antidiabetic) potential inhibiting glycosidases, amylases, and glycogen phosphorylases (GP) were prepared. The first nanomolar glucose analog inhibitors of GP were obtained by syntheses of N-beta-D-glucopyranosyl-N'-substituted ureas, their analogs and derivatives. A detailed SAR was deduced for developing new inhibitors. Binding of these derivatives to the new allosteric site vs. the catalytic site of GP was observed, and sugar compounds to be diverted to this site were synthesized. Further novel nanomolar inhibitors of GP were found during investigation of syntheses for glycopyranosylidene-spiro-oxadiazoles, -sulfahydantoins, -thiazolones, -imidazolones, and -oxathiazoles. Some oxathiazoles are millimolar inhibitors of E. coli galactosidase. Acarviosinyl-isomaltosyl-spiro-thiohydantoin obtained by enzymatic synthesis proved a 4-fold better inhibitor of salivary amylase than acarbose. Di- and tripeptides containing anomeric alpha-amino acids were made by stereoselective methods. A chemoselective method was described for deprotection of 2,2,2-trichloroethyl based blocking groups next to reducible and acid sensitive functionalities. On invitation several reviews were written about design and possible antidiabetic utilization of GP inhibitors