Hétérogénéité de la réactivité astrocytaire dans la maladie d'Alzheimer

Astrocytes are essential for brain function. In Alzheimer’s disease (AD), astrocytes become reactive. The role of reactive astrocyte (RA) in AD is still debated. We used a viral approach to selectively modulate RA in vivo, by targeting the JAK2-STAT3 pathway in two AD mouse models. We report deleterious effects of RA on amyloid pathology and spatial learning in APP/PS1dE9 mice (Ceyzériat et al., 2018). In 3xTg-AD mice, the modulation of RA improves synaptic transmission and plasticity but has nos effect on amyloid and Tau pathologies or spatial memory (Guillemaud et al., 2019). These results suggest that RA have variable effets in disease and acquire context-dependent molecular and functional changes (Escartin et al., 2019). The signaling cascades controlling RA diversity have not yet been identified. Our goal was to study the transcriptional profile and functional features of different classes of reactive astrocytes identified by their signaling cascades, in the prefrontal cortex of APP/PS1dE9 mice. We found that the STAT3 and NF-κB pathways are activated heterogeneously and defines molecularly and functionally different classes of RA. Overall, this project demonstrates the complexity of RA in AD and validates new tools to studying RA heterogeneity.Les astrocytes sont essentiels au fonctionnement du cerveau. Dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA), les astrocytes deviennent réactifs. Le rôle des astrocytes réactifs (AR) dans la MA reste débattu.Nous avons utilisé une approche virale permettant de moduler sélectivement les AR, in vivo, par ciblage de la voie JAK2-STAT3 dans deux modèles murins de la MA. Nous observons que l’inhibition des AR améliore la pathologie amyloïde et l’apprentissage spatial chez les souris APP/PS1dE9 (Ceyzériat et al., 2018). Dans les souris 3xTg-AD, la modulation des AR améliore la transmission et la plasticité synaptique mais n’a pas d’effet sur les pathologies amyloïde et Tau ou la mémoire spatiale (Guillemaud et al., 2019). Ces résultats suggèrent que les AR ont des effets variables et adoptent des changements moléculaires et fonctionnels spécifiques, selon le contexte pathologique (Escartin et al., 2019). Les cascades de signalisation qui contrôlent une telle diversité ne sont à ce jour, pas identifiées. Notre étude a pour but d’étudier le profil transcriptionnel et fonctionnel de différentes classes d’astrocytes réactifs identifiées par les cascades de signalisation activées, dans le cortex préfrontal de souris APP/PS1dE9.Nous observons que les cascades STAT3 et NF-κB sont activées de manière hétérogène dans les AR et définissent des classes d’AR moléculairement et fonctionnellement distinctes.Ce travail démontre la complexité des AR dans la MA et a permis de valider de nouveaux outils pour l’étude l’hétérogénéité des AR

Hétérogénéité de la réactivité astrocytaire dans la maladie d'Alzheimer

Astrocytes are essential for brain function. In Alzheimer’s disease (AD), astrocytes become reactive. The role of reactive astrocyte (RA) in AD is still debated. We used a viral approach to selectively modulate RA in vivo, by targeting the JAK2-STAT3 pathway in two AD mouse models. We report deleterious effects of RA on amyloid pathology and spatial learning in APP/PS1dE9 mice (Ceyzériat et al., 2018). In 3xTg-AD mice, the modulation of RA improves synaptic transmission and plasticity but has nos effect on amyloid and Tau pathologies or spatial memory (Guillemaud et al., 2019). These results suggest that RA have variable effets in disease and acquire context-dependent molecular and functional changes (Escartin et al., 2019). The signaling cascades controlling RA diversity have not yet been identified. Our goal was to study the transcriptional profile and functional features of different classes of reactive astrocytes identified by their signaling cascades, in the prefrontal cortex of APP/PS1dE9 mice. We found that the STAT3 and NF-κB pathways are activated heterogeneously and defines molecularly and functionally different classes of RA. Overall, this project demonstrates the complexity of RA in AD and validates new tools to studying RA heterogeneity.Les astrocytes sont essentiels au fonctionnement du cerveau. Dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA), les astrocytes deviennent réactifs. Le rôle des astrocytes réactifs (AR) dans la MA reste débattu.Nous avons utilisé une approche virale permettant de moduler sélectivement les AR, in vivo, par ciblage de la voie JAK2-STAT3 dans deux modèles murins de la MA. Nous observons que l’inhibition des AR améliore la pathologie amyloïde et l’apprentissage spatial chez les souris APP/PS1dE9 (Ceyzériat et al., 2018). Dans les souris 3xTg-AD, la modulation des AR améliore la transmission et la plasticité synaptique mais n’a pas d’effet sur les pathologies amyloïde et Tau ou la mémoire spatiale (Guillemaud et al., 2019). Ces résultats suggèrent que les AR ont des effets variables et adoptent des changements moléculaires et fonctionnels spécifiques, selon le contexte pathologique (Escartin et al., 2019). Les cascades de signalisation qui contrôlent une telle diversité ne sont à ce jour, pas identifiées. Notre étude a pour but d’étudier le profil transcriptionnel et fonctionnel de différentes classes d’astrocytes réactifs identifiées par les cascades de signalisation activées, dans le cortex préfrontal de souris APP/PS1dE9.Nous observons que les cascades STAT3 et NF-κB sont activées de manière hétérogène dans les AR et définissent des classes d’AR moléculairement et fonctionnellement distinctes.Ce travail démontre la complexité des AR dans la MA et a permis de valider de nouveaux outils pour l’étude l’hétérogénéité des AR

Questions and (some) answers on reactive astrocytes

International audienc

Complex roles for reactive astrocytes in the triple transgenic mouse model of Alzheimer disease

In Alzheimer disease (AD), astrocytes undergo complex changes and become reactive. Theconsequences of this reaction are still unclear. To evaluate the net impact of reactive astrocytes in AD,we recently developed viral vectors targeting astrocytes that either activate or inhibit the JAK2-STAT3 pathway, a central cascade controlling astrocyte reaction.We aimed to evaluate whether reactive astrocytes contribute to Tau as well as amyloid pathologies inthe hippocampus of 3xTg-AD mice, an AD model that develops Tau hyperphosphorylation andaggregation in addition to amyloid deposition. JAK2-STAT3 pathway-mediated modulation ofreactive astrocytes in the hippocampus of 3xTg-AD mice, did not significantly influence Tauphosphorylation or amyloid processing and deposition, at early, advanced and terminal stage of thedisease. Interestingly, inhibition of the JAK2-STAT3 pathway in hippocampal astrocytes did notimprove short-term spatial memory in the Y maze but it reduced anxiety in the elevated plus maze.Our unique approach to specifically manipulate reactive astrocytes in situ show these cells may impactbehavioral outcomes without influencing Tau or amyloid pathology

Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer’s disease

Abstract Astrocyte reactivity and neuroinflammation are hallmarks of CNS pathological conditions such as Alzheimer’s disease. However, the specific role of reactive astrocytes is still debated. This controversy may stem from the fact that most strategies used to modulate astrocyte reactivity and explore its contribution to disease outcomes have only limited specificity. Moreover, reactive astrocytes are now emerging as heterogeneous cells and all types of astrocyte reactivity may not be controlled efficiently by such strategies. Here, we used cell type-specific approaches in vivo and identified the JAK2-STAT3 pathway, as necessary and sufficient for the induction and maintenance of astrocyte reactivity. Modulation of this cascade by viral gene transfer in mouse astrocytes efficiently controlled several morphological and molecular features of reactivity. Inhibition of this pathway in mouse models of Alzheimer’s disease improved three key pathological hallmarks by reducing amyloid deposition, improving spatial learning and restoring synaptic deficits. In conclusion, the JAK2-STAT3 cascade operates as a master regulator of astrocyte reactivity in vivo. Its inhibition offers new therapeutic opportunities for Alzheimer’s disease