Cellular Immunity to Predict the Risk of Cytomegalovirus Infection in Kidney Transplantation: A Prospective, Interventional, Multicenter Clinical Trial

Background: Improving cytomegalovirus (CMV) immune-risk stratification in kidney transplantation is highly needed to establish guided preventive strategies. Methods: This prospective, interventional, multicenter clinical trial assessed the value of monitoring pretransplant CMV-specific cell-mediated immunity (CMI) using an interferon-γrelease assay to predict CMV infection in kidney transplantation. One hundred sixty donor/recipient CMV-seropositive (D+/R+) patients, stratified by their baseline CMV (immediate-early protein 1)-specific CMI risk, were randomized to receive either preemptive or 3-month antiviral prophylaxis. Also, 15-day posttransplant CMI risk stratification and CMI specific to the 65 kDa phosphoprotein (pp65) CMV antigen were investigated. Immunosuppression consisted of basiliximab, tacrolimus, mycophenolate mofetil, and corticosteroids in 80% of patients, whereas 20% received thymoglobulin induction therapy. Results: Patients at high risk for CMV based on pretransplant CMI developed significantly higher CMV infection rates than those deemed to be at low risk with both preemptive (73.3% vs 44.4%; odds ratio [OR], 3.44 [95% confidence interval {CI}, 1.30-9.08]) and prophylaxis (33.3% vs 4.1%; OR, 11.75 [95% CI, 2.31-59.71]) approaches. The predictive capacity for CMV-specific CMI was only found in basiliximab-treated patients for both preemptive and prophylaxis therapy. Fifteen-day CMI risk stratification better predicted CMV infection (81.3% vs 9.1%; OR, 43.33 [95% CI, 7.89-237.96]). Conclusions: Pretransplant CMV-specific CMI identifies D+/R+ kidney recipients at high risk of developing CMV infection if not receiving T-cell-depleting antibodies. Monitoring CMV-specific CMI soon after transplantation further defines the CMV infection prediction risk. Monitoring CMV-specific CMI may guide decision making regarding the type of CMV preventive strategy in kidney transplantation. Clinical Trials Registration: NCT02550639

Population pharmacokinetics of ganciclovir after intravenous ganciclovir and oral valganciclovir administration in solid organ transplant patients infected with cytomegalovirus

A population pharmacokinetics analysis was performed after intravenous ganciclovir and oral valganciclovir in solid organ transplant patients with cytomegalovirus. Patients received ganciclovir at 5 mg/kg of body weight (5 days) and then 900 mg of valganciclovir (16 days), both twice daily with dose adjustment for renal function. A total of 382 serum concentrations from days 5 and 15 were analyzed with NONMEM VI. Renal function given by creatinine clearance (CL(CR)) was the most influential covariate in CL. The final pharmacokinetic parameters were as follows: ganciclovir clearance (CL) was 7.49.(CL(CR)/57) liter/h (57 was the mean population value of CL(CR)); the central and peripheral distribution volumes were 31.9 liters and 32.0 liters, respectively; intercompartmental clearance was 10.2 liter/h; the first-order absorption rate constant was 0.895 h(-1); bioavailability was 0.825; and lag time was 0.382 h. The CL(CR) was the best predictor of CL, making dose adjustment by this covariate important to achieve the most efficacious ganciclovir exposure

CD154-CD40 T-cell co-stimulation pathway is a key mechanism in kidney ischemia-reperfusion injury

© 2015 International Society of Nephrology. Ischemia-reperfusion occurs in a great many clinical settings and contributes to organ failure or dysfunction. CD154-CD40 signaling in leukocyte-endothelial cell interactions or T-cell activation facilitates tissue inflammation and injury. Here we tested a siRNA anti-CD40 in rodent warm and cold ischemia models to check the therapeutic efficacy and anti-inflammatory outcome of in vivo gene silencing. In the warm ischemia model different doses were used, resulting in clear renal function improvement and a structural renoprotective effect. Renal ischemia activated the CD40 gene and protein expression, which was inhibited by intravenous siRNA administration. CD40 gene silencing improved renal inflammatory status, as seen by the reduction of CD68 and CD3 T-cell infiltrates, attenuated pro-inflammatory, and enhanced anti-inflammatory mediators. Furthermore, siRNA administration decreased a spleen pro-inflammatory monocyte subset and reduced TNFα secretion by splenic T cells. In the cold ischemia model with syngeneic and allogeneic renal transplantation, the most effective dose induced similar functional and structural renoprotective effects. Our data show the efficacy of our siRNA in modulating both the local and the systemic inflammatory milieu after an ischemic insult. Thus, CD40 silencing could emerge as a novel therapeutic strategy in solid organ transplantation

Hypoxia stimulus: An adaptive immune response during dendritic cell maturation

The ‘injury hypothesis’ in organ transplantation suggests that ischemia–reperfusion injury is involved in the adaptative alloimmune response. We previously found that a strong immune/inflammatory response was induced by ischemia during kidney transplantation in rats. We show here that immature dendritic cells (DCs) undergo hypoxia-mediated differentiation comparable to allogeneic stimulation. Hypoxia-differentiated DCs overexpress hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) and its downstream target genes, such as vascular endothelial growth factor or glucose transporter-1. Rapamycin attenuated DC differentiation, HIF-1α expression, and its target gene expression in a dose-dependent manner along with downregulated interleukin-10 secretion. Coculture of hypoxia-differentiated DCs with CD3 lymphocytes induced proliferation of lymphocytes, a process also neutralized by rapamycin. Furthermore, in vivo examination of ischemia–reperfusion-injured mouse kidneys showed a clear maturation of resident DCs that was blunted by rapamycin pretreatment. Our results suggest that hypoxia is a central part of the ‘injury hypothesis’ triggering DC differentiation under hypoxic conditions. Rapamycin attenuates the hypoxic immune-inflammatory response through inhibition of the HIF-1α pathway

Data on genotypic distribution and linkage disequilibrium of several ANRIL polymorphisms in hemodialysis patients

A long non-coding RNA called ANRIL located on chromosome 9p21.3 has been identified as a novel genetic factor associated with cardiovascular disease. Investigation of several single nucleotide polymorphisms (SNPs) of Noncoding Antisense RNA in the INK4 Locus (ANRIL) gene are of particular interest. This article reports data related to the research article entitled: “Association of ANRIL gene polymorphisms with major adverse cardiovascular events in hemodialysis patients” (Arbiol-Roca et al. [1]). Data presented show the genotypic distribution of four selected ANRIL SNPs: rs10757278, rs4977574, rs10757274 and rs6475606 in a cohort constituted by 284 hemodialysis patients. This article analyzes the Hardy-Weinberg disequilibrium of each studied SNP, and the linkage disequilibrium between them

Canal de Menorca. Áreas de estudio del proyecto LIFE+ INDEMARES

Se integra información hidrográfica, geomorfológica, sedimentológica, biológica y pesquera, para establecer la bases ecológicas necesarias para la protección y conservación del canal de MenorcaEl área del “Canal de Menorca” es un corredor marino situado entre las islas de Mallorca y Menorca, del archipiélago de las islas Baleares, que presenta una amplitud mínima entre islas de 36 kilómetros. En sus fondos se desarrollan hábitats representativos de los fondos mediterráneos en un perfecto estado de conservación, pero además es una zona importante de alimentación de aves y cetáceos, por lo que se ha propuesto para su protección. El área propuesta incluye tanto hábitats litorales como profundos, con una superficie total de 335.353,6 hectáreas totalmente marinas pertenecientes a la delimitación de aguas exteriores. Lo más característico en esta zona es la morfología del terreno submarino. La plataforma continental se extiende a lo largo de una planicie de pendiente suave, de naturaleza sedimentaria, muy influenciada por la corriente, formando ripples y dunas de gran tamaño. La ruptura de la pendiente de la plataforma con el talud se encuentra a aproximadamente 120 metros de profundidad en la vertiente sudeste del canal, donde el tránsito de la plataforma al talud es más abrupto, y a unos 175 metros de profundidad en la vertiente noroeste, de pendiente más suave, y donde hay una mayor abundancia de fangos. Los estudios basados en reflectividad acústica desarrollados en el área han permitido delimitar los fondos rocosos de aquellos sedimentarios y se han registrado rasgos morfológicos singulares, como dorsales de arena, escarpes tectónicos, montículos y crestas de coralígeno y barras relictas. Su posición geográfica en la región central del Mediterráneo occidental y su ubicación, entre islas, le confiere unas peculiares características oceanográficas, entre las que destacan las fuertes corrientes y transparencia de sus aguas. La oceanografía en la zona central del canal de Menorca se caracteriza porla presencia de dos masas de aguas superficiales de origen atlántico y diferente procedencia, que pueden cruzar el canal y mezclarse, dando lugar a la aparición de frentes oceánicos al norte o al sur de las islas. Todo ello está relacionado con la circulación de corrientes, definida en el norte por la incidencia de la corriente Septentrional, que proviene del golfo de León, y la corriente balear, que discurre en dirección nordeste. En el sur del canal, se advierte la presencia de una intrusión de aguas de la corriente argelina, entrando por su parte suroeste y recirculando en el interior del canal con salida por el sureste. La transparencia de sus aguas permite que la luz penetre a elevadas profundidades, encontrando poblamientos algales hasta los 100 metros de profundidad. En cuanto a los valores ecológicos, en su zona litoral hasta los 40 metros de profundidad existen amplias extensiones de un hábitat protegido a nivel europeo, las praderas de Posidonia oceanica, por lo que el canal de Menorca se encuentra parcialmente protegido por la declaración de ttres Lugares de Importancia Comunitaria (LIC) (Proyecto LIFE Posidonia). También existe una Reserva Marina litoral situada en el nordeste de Mallorca. Entre los 50 y 100 metros de profundidad, dominan hábitats ligados al detrítico costero, destacando las grandes extensiones de un complejo mosaico de diversos tipos de fondos de maërl/rodolitos y algas blandas (Laminaria rodriguezii, Osmundaria volubilis-Phyllophora crispa, Peyssonnelia spp. y Halopteris filicina). Estas comunidades coexisten con enclaves rocosos o coralígenos, todas ellas de elevada representatividad de la biodiversidad del Mediterráneo. En la zona norte y sur del canal de Menorca, los fondos descienden de forma abrupta, dando paso a las comunidades del borde de la plataforma y del talud continental, por encima de los 120 metros de profundidad. A estas profundidades dominan comunidades típicas de sedimentos finos, como los fondos batiales sedimentarios de reborde de plataforma con Leptometra phalangium o con Gryphus vitreus, aunque también son muy abundantes comunidades de fondos rocosos profundos.La influencia antrópica es patente en todo el litoral del canal de Menorca, donde existen poblacio- nes y puertos pesqueros significativos. Salvo en los lugares con alguna figura de protección, se de- sarrolla una intensa actividad de ocio y tráfico marítimo durante todo el año, así como actividades reguladas de pesca profesional y recreativa. Pero la amenaza más importante son algunas artes de pesca profesionales. La pesca artesanal o de artes menores representa un 85% de la flota que ope- ra en el canal de Menorca, con 92 embarcaciones. Las modalidades que potencialmente pueden afectar negativamente los ecosistemas bentónicos son las pesquerías de trasmallo de langosta y las de palangre de fondo, cuyos caladeros coinciden con afloramientos rocosos y fondos de coralí- geno, cascajo y maërl. La pesquería de arrastre es la actividad pesquera que supone un mayor ries- go ambiental, aunque la flota sea relativamente baja, con 22 barcos. Tiene actividad todo el año, con diferentes estrategias de pesca, dependiendo de las pequeñas especies objetivo y el estrato batimétrico: gerret, pulpo y morralla, en la plataforma superficial; salmonete, merluza y morralla, en la plataforma profunda, y cigarra y gamba roja, en el talud superior. Aunque el esfuerzo pesque- ro de esta actividad pesquera no es muy elevado en el canal de Menorca si se compara con otras áreas del Mediterráneo, el impacto se considera irreversible en hábitats de lento crecimiento, como pueden ser los fondos de maërl/rodolitos, el coralígeno y los corales fríos, muy frágiles y vulnera- bles a cualquier perturbación físico-química del sedimento y de la columna de agua. La representatividad y singularidad de los hábitats existentes en el canal de Menorca quedan pa- tentes si atendemos a los catálogos de hábitats y especies de interés para su conservación de la Directiva Hábitats, que están presentes en más del 70% de la superficie a proteger. En el área encontramos los hábitats 1120 "Posidonia", 1110 "Fondos de arena" y 1170 "Arrecifes". Además, diversas especies estructuradoras o frecuentes de los fondos ligados a la plataforma continental se integran en los listados de los anexos IV y V de la Directiva Hábitats, como por ejemplo las algas coralináceas (Lithothamnion corallioides y Phymatolithon calcareum), el molusco gigante (Pinna nobilis) y el coral rojo (Corallium rubrum). Si atendemos al Convenio de Barcelona se revaloriza la importancia ecológica el canal de Menorca, ya que existen numerosos hábitats y especies singu- lares del Mediterráneo en buen estado de conservación. De acuerdo a ambas normativas, se han registrado 58 especies protegidas, entre las que encontramos, además de las mencionadas, las algas pardas (Cystoseira spp.) y Laminaria rodriguezii, la langosta (Palinurus elephas), la tortuga boba (Caretta caretta) y numerosos cetáceos y aves marinas. Globalmente, la diversidad de espe- cies es notable, ya que se han inventariado alrededor de 1.600 especies en fondos de la plataforma y del talud a partir de toda la información obtenida en diferentes campañas y proyectos previos, y durante el proyecto INDEMARES. Por su parte, la comunidad de aves marinas presente en la zona justifica la designación de tres Zonas de Especial Conservación para Aves (ZEPA). En el marco de la gestión del LIC “Canal de Menorca” deberían considerarse recomendaciones tales como: la reducción del esfuerzo de la pesca de arrastre en zonas especialmente vulnerables, como los fondos de maërl/rodolitos y coralígeno; el establecimiento de un plan de explotación ambientalmente más respetuoso para modalidades de pesca artesanal como el palangre de fondo y trasmallo, y medidas para evitar el impacto de actividades como el fondeo de embarcaciones re- creativas, lo cual convertiría a esta zona en un ejemplo del uso responsable y la conciliación entre actividad económica y conservación de la biodiversidad.Versión del edito