Interoception in insula subregions as a possible state marker for depression - an exploratory fMRI study investigating healthy, depressed and remitted participants

Background: Interoceptive awareness (iA), the awareness of stimuli originating inside the body, plays an important role in human emotions and psychopathology. The insula is particularly involved in neural processes underlying iA. However, iA-related neural activity in the insula during the acute state of major depressive disorder (MDD) and in remission from depression has not been explored. Methods: A well-established fMRI paradigm for studying (iA; heartbeat counting) and exteroceptive awareness (eA; tone counting) was used. Study participants formed three independent groups: patients suffering from MDD, patients in remission from MDD or healthy controls. Task-induced neural activity in three functional subdivisions of the insula was compared between these groups. Results: Depressed participants showed neural hypo-responses during iA in anterior insula regions, as compared to both healthy and remitted participants. The right dorsal anterior insula showed the strongest response to iA across all participant groups. In depressed participants there was no differentiation between different stimuli types in this region (i.e., between iA, eA and noTask). Healthy and remitted participants in contrast showed clear activity differences. Conclusions: This is the first study comparing iA and eA-related activity in the insula in depressed participants to that in healthy and remitted individuals. The preliminary results suggest that these groups differ in there being hypo- responses across insula regions in the depressed participants, whilst non- psychiatric participants and patients in remission from MDD show the same neural activity during iA in insula subregions implying a possible state marker for MDD. The lack of activity differences between different stimulus types in the depressed group may account for their symptoms of altered external and internal focus

Cascades réactionnelles organocatalysées (création stéréosélective de liaisons C-N et C-C)

Les travaux exposés dans ce manuscrit ont pour objectif l étude de cascades réactionnelles organocatalysées permettant de former stéréosélectivement des liaisons C-N, et C-C. Plusieurs approches one-pot séquentielles ont été développées à partir de substrats simples, conduisant à des produits hautement fonctionnalisés. Le premier chapitre se focalise sur la formation énantiosélective d aziridines portant un centre quaternaire, à partir d énals a-substitués. La difonctionnalisation en position a d aldéhydes a ensuite été étudiée par double activation énamine. Le deuxième chapitre traite ainsi d une séquence réaction de Mannich/amination électrophile sur l acétaldéhyde, pour accéder à des diamines vicinales. Le troisième chapitre décrit la cascade réaction de Michael/amination électrophile, conduisant à la formation d hydrazinoaldéhydes possédant un centre quaternaire. Enfin, le dernier chapitre se concentre sur l amination électrophile d aldéhydes a,a-disubstitués, et son application en cascade organocatalysée pour former des hétérocycles azotés, les 3-pyrrolines, portant un centre quaternaire.The work presented in this manuscript aims at the study of organocascade reactions enabling the stereoselective formation of C-N and C-C bonds. Several sequential one-pot approaches yielding highly functionalized products from simple substrates have been developed. The first chapter describes the enantioselective synthesis of aziridines from a-substituted enals. a-difunctionalization of aldehydes has then been studied via double-enamine activation. The second chapter presents a one-pot Mannich reaction/electrophilic amination of acetaldehyde, leading to vicinal diamines. The third chapter studies a Michael reaction/electrophilic amination cascade, giving rise to hydrazinoaldehydes bearing a quaternary stereocenter. Finally, the last chapter focuses on the electrophilic amination of a,a-disubstituted aldehydes, and its application in an organocascade reaction, leading to 3-pyrrolines with a quaternary stereocenter.VERSAILLES-BU Sciences et IUT (786462101) / SudocSudocFranceF

Synthèse stéréosélective de 2-aminobutan-1, 3, 4-triols anti (approches synthétiques de la(-)bulgécinine et de la sous-unité ribosyl-diazépanone des liposidomycines)

Une voie de synthèse de 2-aminobutan-1,3,4-triols anti protégés de façon orthogonale a été développée. La stéréochimie a été contrôlée par deux étapes clés : une hydrogénation asymétrique de -cétoesters en présence de catalyseurs chiraux du ruthénium suivie d'une amination électrophile diastéréosélective des -hydroxyesters résultants. Ces composés ont été utilisés comme intermédiaires de synthèse, en particulier pour l'obtention de pyrrolidines fonctionnalisées précurseurs de la (+)- et de la (-)-bulgécinine. D'autre part, des analogues structuraux de la sous-unité ribosyl-diazépanone des liposidomycines ont été synthétisés par une voie convergente et diastéréosélective. La formation de la diazépanone a été effectuée par couplage entre un acide -aminé -hydroxylé dérivé du D-ribose et un aminoaldéhyde par une réaction d'amination réductrice suivie d'une macrolactamisationA synthetic route to orthogonally protected anti 2-aminobutan-1,3,4-triols was developed. Stereochemistry was controlled in two key steps : asymmetric hydrogenation of -ketoesters in the presence of chiral ruthenium catalysts was followed by diastereoselective electrophilic amination of the resulting -hydroxyesters. These compounds were used as synthetic intermediates, in particular to obtain functionalised pyrrolidine precursors of (+)- and (-)-bulgecinine. Structural analogues of the ribosyl-diazepanone sub-unit of the liposidomycines were synthesized by convergent diastereoselective route. The diazepanone was formed by coupling an -amino- -hydroxy acid derived from D-ribose with an aminoaldehyde by reductive amination followed by macrolactamisationVERSAILLES-BU Sciences et IUT (786462101) / SudocSudocFranceF

Amination électrophile (synthèses d'acides aminés cycliques et organocatalyse)

Les liaisons C-N sont présentes dans la plupart des molécules organiques et sont d'une importance particulière dans les composés biologiquement actifs. Notre travail s'est focalisé sur une des méthodes permettant de générer ce type de liaison : la réaction d'animation électrophile en a de carbonyles. Dans un premier temps, nous avons abordé deux synthèses d'acides aminés cycliques : une paaroche de la (-)-bulgécinine ainsi que la préparation des deux énantiomètres de la trans-3-hydroxy-proline dont nous avons protégé la fonction alcool. Dans les deux cas, un intermédiaire clé est un a, b-aminoalcool de stéréochimie anti. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à des réactions d'animation électrophile en a de carbonyles par organocatalyse. Nous avons tout d'abord montré l'efficacité de nouveaux organocatalyseurs développés au laboratoire, les trans-tert-butoxyprolines. Nous avons utilisé le meilleur d'entre eux pour la synthèse de la D-proline et de tétrahydropyridazines fonctionnalisées en position 6. Enfin nous avons testé ces dernières en tant que catalyseur sur une réction d'animation électrophile du 6,6-diméthoxyhexanal.C-N bonds occur in most of organic molecules and are particularly important in biologically active compounds. Our work focused on one of the methods that enable to create this kind of bonds : electrophilic a-animation of carbonyls. First we worked on two cyclic amino acids syntheses : an approach of (-)bulgecinine and the preparation of both enantiomers of trans-3-hydroxyproline in which we protected the alcohol function. For these two syntheses an anti-a-b-amino alcool is a key intermediate. Then we studied electrophilic a-amination of carbonyls by organocatalysis. We first showed the efficiency of new organocatalysis developed in the laboratory : trans-tert-butoxyprolines. We then used the best of them for the synthesis of D-proline and 6-functionalized tetrahydropyridazins. Finally, we tested these tetrahydropyridazins as catalysts for the electrophilic a-amination of 6,6-dimethoxyhexanal.VERSAILLES-BU Sciences et IUT (786462101) / SudocSudocFranceF

Pipéridines et pyrrolizidinones polyhydroxylées (synthèses de la 1, 5, 6-tridésoxy-1, 5-imino-D-allo-heptitol et de la 1, 5, 6-tridésoxy-1, 5-imino-L-talo-heptitol et approche synthétique de la (+)-amphorogynine B)

Les alcaloïdes polyhydroxylés sont largement répandus dans la nature en particulier dans les plantes ou les microorganismes. Leur intérêt grandissant est dû à leurs propriétés biologiques qui font d eux d éventuels agents thérapeutiques. En effet, ces alcaloïdes peuvent être des inhibiteurs puissants et sélectifs de glycosidases. C est pourquoi notre travail s est focalisé, en particulier, sur les pipéridines et pyrrolizidinones polyhydroxylées. L étape clé des synthèses est une hydrogénation catalytique diastéréosélective de b-cétoesters fonctionnalisés. Dans un premier temps, nous avons synthétisé deux nouvelles pipéridines polyhydroxylées, épimères l une de l autre en C-5: la 1,5,6-tridésoxy-1,5- imino-D-allo-heptitol et de la 1 , 5 , 6- tridésoxy-1,5-imino-L-talo-heptitol. Puis nous nous sommes intéressés à l approche des structures des amphorogynines. Nous avons développé deux voies différentes pour accéder à quatre pyrrolizidinones, précurseurs de pyrrolizidines dihydroxylées.Polyhydroxylated alkaloïds are widespread in plants and microorganisms. These alkaloids are arousing great interest as potential therapeutic agents. In fact, it can be potent and highly selective glycosidases inhibitors. For this reason, this work has focused in particular on polyhydroxylated piperidines and pyrrolizidinones. The key step of these syntheses is a diastereoselective and catalytic hydrogenation of functionalized b-kétoesters. In a first part, we synthesized two new polyhydroxylated piperidines, epimers one of the other at C-5: 1,5,6-trideoxy-1,5-imino-D-allo-heptitol and 1,5,6-trideoxy- 1,5-imino-L-talo-heptitol. Then, we are interested in approach of amphorogynines s structures. We developed two different tracks for obtain four pyrrolizidinones, precursors of ihydroxylated pyrrolizidines.VERSAILLES-BU Sciences et IUT (786462101) / SudocSudocFranceF

Synthesis of (3S, 4S)-4-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazine-3-carboxylic acid, component of luzopeptin A.

International audienceThe enantioselective synthesis of (3S, 4S)-4-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazine-3-carboxylic acid 1 is described. The two stereogenic centers in anti relationship are obtained by sequential enantio and chemoselective hydrogenation of β-ketoester in presence of chiral ruthenium catalyst and diastereoselective amination of β-hydroxyester with di t-butylazodicarboxylate

A convenient synthesis of N-boc protected primary amines via the reaction of organoboranes with Li or K t-butyl-N-tosyloxycarbamate

International audiencePrimary and secondary alkylboranes reacted rapidly at low temperature with Li or K t-butyl-N-tosyloxycarbamate (LiBTOC or KBTOC) to give the corresponding N-Boc protected primary amines in modest to good yields (16–81%).N-Boc primary amines were obtained from the reaction of alkylboranes with Lithium or Potassium salts of t-butyl-N-tosyloxycarbamate

Efficient syntheses of enantioenriched (R)-pipecolic acid and (R)-proline via electrophilic organocatalytic amination

International audienc