Continuous subcutaneous insulin infusion : national and international scenario

O sistema de bomba de infusão contínua de insulina (SIC) é uma alternativa à aplicação múltipla diária de insulina por pacientes diabéticos. Embora apresente inúmeras vantagens, a sua disponibilidade no sistema público de saúde ainda é muito baixa. Esse trabalho objetivou identificar práticas e experiências de secretarias e organizações de saúde quanto à utilização do SIC. Método Foram aplicados questionários às secretarias de saúde dos Estados brasileiros (SES) e às organizações internacionais de avaliação de tecnologias em saúde (ATS). Resultados A maioria das SES (83%) tem recebido demandas judiciais, com um aumento de uso do SIC nos últimos cinco anos. As organizações internacionais informaram que, em 47% dos países pesquisados, o SIC é disponibilizado à população pelo governo por meio do sistema de saúde público. Conclusão O uso do SIC resulta em vários benefícios, contudo está atrelado a um custo adicional anual de cerca de R$9.500,00 por paciente. Portanto é evidente a necessidade de se realizar estudos para avaliar a incorporação do SIC e seu impacto orçamentário no sistema de saúde brasileiro, além de definir em quais circunstâncias ele será disponibilizado à população.The Continuous Subcutaneous Insulin Infusion pump system (CSII) is an alternative to multiple daily administration of insulin in diabetic patients. Although it has many advantages, its availability in the public health system is still very low. This study aimed to identify practices and experiences of health departments and organizations on the use of CSII. Method Questionnaires were applied to Brazilian Health Departments of the States (SES) and international organizations for health technologies evaluation. Results Most of the SES (83$ 9,500 per patient. Therefore, there is an evident need to conduct studies assessing the incorporation of CSII, its budgetary impact in the Brazilian health system, and the definition of which circumstances this will be made available to the population

Liquid chromatography-mass spectrometry for simultaneous determination of spironolactone and canrenone in plasma samples

In our study, we aimed to validate a method based on liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) to quantify spironolactone (SPI) and its active metabolite canrenone (CAN) simultaneously in plasma samples to support in vivo experiments. Compounds were separated by using a C18 column with the isocratic elution of a mobile phase composed of 0.1% (v/v) formic acid in methanol-water (60:40 v/v) at a flow rate of 0.4 mL min−1. SPI and CAN were detected in na electrospray interface operating in a positive ionization mode and quantified using the selective ion mode monitoring of mass-charge ratios (m/z) of 439.0 for SPI and 363.1 for CAN. After calculating the matrix effect using theoretical equations, we observed the strong interference of plasma in the equipment-generated signal, which required creating analytical curves using the matrix as a solvent. The method was nevertheless linear (r 2 > 0.999) in a concentration range of 0.4-5.0 μg mL−1, as well as precise, with a coefficient of variation less than 5%. SPI’s and CAN’s recovery rates from the plasma ranged from 87.4% to 112.1%, while their limits of detection (i.e., 0.07 μg mL−1 and 0.03 μg mL−1, respectively) and quantification (i.e., 0.20 μg mL−1 and 0.08 μg mL−1, respectively) in the presence of plasma contaminants were low. Therefore, the bioanalytical method seems to be feasible for quantifying SPI and CAN in plasma

Bioequivalence of dermatological topical medicines : the Brazilian scenario and the challenges for health surveillance

A avaliação comparativa exigida para registro das formulações tópicas genéricas no Brasil é feita por meio do estudo de equivalência farmacêutica que avalia apenas os parâmetros físico-químicos e microbiológicos dos medicamentos. Internacionalmente, estudos clínicos ou farmacodinâmicos vêm sendo exigidos para comprovar a eficácia e a segurança das formulações genéricas tópicas semissólidas. Este trabalho apresenta uma comparação entre os diferentes requerimentos para registro de uma formulação tópica, considerando diferentes autoridades regulatórias, e faz um levantamento dos produtos tópicos dermatológicos registrados no Brasil até 2013. Tal levantamento demonstrou haver uma grande quantidade de cópias desse tipo de formulação no Brasil em comparação com os EUA. Este fato, associado à grande quantidade de estudos encontrados na literatura demonstrando bioinequivalência de medicamentos tópicos, evidencia a grande importância de uma readequação da legislação brasileira no que se refere aos requisitos técnicos para o registro de medicamentos genéricos e similares de aplicação tópica dermatológica no Brasil.The comparative evaluation required for the registration of generic topical medicines in Brazil is conducted by means of a pharmaceutical equivalence study, which merely assesses the physical/chemical and microbiological parameters of the formulations. At the international level, clinical or pharmacodynamic studies are now being required to prove the efficacy and safety of semisolid topical generic formulations. This work presents a comparison of the different requirements for the registration of topical formulations, taking into consideration the various regulatory authorities, and presents a survey of topical medicines registered in Brazil prior to 2013. The survey revealed that in comparison with the USA there were many more copies of these formulations registered in Brazil. This fact, together with the large number of studies in the literature showing the lack of bioequivalence of topical medication, is clear proof of the major importance of the need to realign Brazilian legislation with respect to the technical requirements for the registration of generic and similar medication for dermatological topical application in Brazil

PENETRAÇÃO CORNEANA DE SISTEMA MUCOADESIVO NANOESTRUTURADO VOLTADO AO TRATAMENTO DE INFECÇÕES OCULARES FÚNGICAS

Introdução e objetivos: Atualmente, o tratamento de infecções oculares fúngicas como a ceratite fúngica envolve a administração de drogas potentes pelas vias oral e, principalmente, intravenosa – gerando grande desconforto ao paciente, já debilitado. O sistema desenvolvido é composto por lipossomas de voriconazol (VOR) em fosfatidilcolina, encapsulados por quitosana – polímero de origem natural com propriedades mucoadesivas – possibilitando de modo eficiente a aplicação tópica do fármaco. Metodologia: Lipossomas com 7,2 mM de fármaco foram encapsulados em solução de quitosana 0,5%, gerando partículas com diâmetro aproximado de 130 nm. A interação com a mucosa de córnea foi avaliada por ensaio de permeação em córnea suína, utilizando células de difusão do tipo Franz modificadas, tendo lipossomas de VOR sem quitosana como controle. Resultados e discussão: Após 30 minutos, 47,85 ± 5,72 e 32,97 ± 3,72 μg de VOR por cm² de córnea foram recuperados das córneas tratadas com as formulações controle e teste, respectivamente. Após 60 minutos, as concentrações foram de 54,93 ± 3,64 e 38,69 ± 1,81 μg/cm² (para controle e teste, respectivamente). Mesmo diminuindo a liberação do ativo, a mucoadesividade pode ser uma característica útil para superar adversidades encontradas in vivo, como a lubrificação e a perda pré-corneal (que reduz drasticamente a quantidade de fármaco disponível à permeação). É importante ressaltar que as concentrações de VOR recuperadas superam a concentração inibitória mínima do fármaco para diversas espécies de fungos1,2, subsidiando testes de sensibilidade fúngica já em andamento. Conclusões: Este é o primeiro trabalho descrevendo um promissor sistema de liberação mucoadesivo, contendo VOR, para o tratamento de infecções oculares fúngicas, em especial, a ceratite fúngica. Agradecimentos: CNPq, CAPES, FAPDF e Prêmio L’Oreal-ABC-Unesco para Mulheres na Ciência.Palavras-Chave: Voriconazol

ESTUDOS DE LIBERAÇÃO IN VITRO DO VORICONAZOL ENCAPSULADO EM CARREADORES LIPÍDICOS NANOESTRUTURADOS

Introdução e objetivos: As nanopartículas lipídicas foram desenvolvidas visando superar diversas desvantagens das formulações convencionais. Entre as suas principais vantagens, destacam-se por ter a capacidade de promover um perfil de liberação controlado do fármaco1. Os carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) são desenvolvidos com a mistura de lipídio sólido e liquido (óleos), o que lhe confere uma matriz lipídica desorganizada, favorável à acomodação de fármacos2. Desta forma, o objetivo do trabalho foi avaliar o perfil de liberação do voriconazol (VOR) encapsulado nos CLN. Metodologia: Para avaliação do perfil de liberação in vitro do VOR não encapsulado (denominado de VOR-livre, que consiste no fármaco solubilizado em tampão HEPES pH 7,4) e encapsulado nos CLN (VOR-CLN), foram utilizadas células de fluxo estático tipo Franz acopladas em equipamento de coleta automatizada. Nestes estudos foram utilizadas membranas de diálise (10000 – 14000 Da) e tampão HEPES pH 7,4 como solução receptora. O tempo de duração do experimento foi de 8 horas. Resultados e discussões: o fármaco encapsulado nos CLN apresentou perfil de liberação mais lento do que o fármaco não encapsulado (VOR-livre). Após adição do VOR-livre no compartimento doador, aproximadamente 78% do fármaco difundiu para o meio receptor após 3 horas, enquanto que 55% foi liberado nesse mesmo tempo dos CLN. Ao final das 8h, 85,35 ± 8,02% e 75,18 ± 10,34% de VOR foi liberado após administração do fármaco não encapsulado e encapsulado, respectivamente. Como observado por Liu e colaboradores, a liberação controlada do VOR ocorre devido sua afinidade pela matriz lipídica dos CLN desenvolvidos3. Conclusões: Os CLN desenvolvidos promovem uma liberação rápida, porém controlada do fármaco. Agradecimentos: CNPq, FAPEG e CAPES

Influence of monoolein on progesterone transdermal delivery

This work aimed to investigate in vitro the influence of monoolein (MO) on progesterone (PG) transdermal delivery and skin retention. Information about the role of MO as an absorption enhancer for lipophilic molecules can help on innovative product development capable of delivering the hormone through the skin in a consistent manner, improving transdermal therapy of hormonal replacement. MO was dispersed in propylene glycol under heat at concentrations of 0% (control), 5% w/w, 10% w/w and 20% w/w. Then, 0.6% of PG (w/w) was added to each formulation. Permeation profile of the hormone was determined in vitro for 48 h using porcine skin in Franz diffusion cells. PG permeation doubled when 5% (w/w) of MO was present in formulation in comparison to both the control and higher MO concentrations (10% and 20% w/w). An equal trend was observed for PG retention in stratum corneum (SC) and reminiscent skin (E+D). PG release rates from the MO formulations, investigated using cellulose membranes, revealed that concentrations of MO higher than 5% (w/w) hindered PG release, which indeed negatively reflected on the hormone permeation through the skin. In conclusion, this work demonstrated the feasibility of MO addition (at 5% w/w) in formulations as a simple method to increase transdermal PG delivery for therapies of hormonal replacement. In contrast, higher MO concentrations (from 10% to 20% w/w) can control active release, and this approach could be extrapolated to other lipophilic, low-molecular-weight molecules.Este trabalho teve como objetivo investigar in vitro a influência de monooleína (MO) na permeação transdérmica de progesterona (PG), bem como sobre a retenção cutânea desse hormônio a fim de (i) liberar de maneira mais consistente hormônio através da pele para melhorar a terapia transdérmica de reposição hormonal e (ii) trazer mais informações sobre o papel da MO como promotor da absorção cutânea de moléculas lipofílicas, tema ainda pouco explorado na literatura. MO foi dispersa em propilenoglicol, a concentrações de 0% (controle), 5%, 10% e 20% (p/p). Adicionou-se, em seguida, 0,6% (p/p) de PG a cada uma das formulações. O perfil de permeação do hormônio foi então determinado in vitro durante 48 h, utilizando pele de porco em células de difusão do tipo Franz. MO a 5% (p/p) foi capaz de duplicar a permeação de PG em comparação ao controle e às concentrações mais elevadas de MO, assim como a retenção de PG no estrato córneo (SC) e epiderme e derme remanescentes (E+D). A velocidade de liberação de PG a partir das formulações foi investigada usando membranas de celulose e este estudo revelou que concentrações de MO superiores a 5% (p/p) impediram a liberacão de PG, o que de fato refletiu de forma negativa na permeação cutânea do hormônio. Concluindo, este trabalho demonstrou a viabilidade da adição de MO a uma formulação como um método simples para aumentar a permeação transdérmica de PG para uso em terapias de reposição hormonal. Por outro lado, altas concentrações de MO (de 10% a 20% p/p) controlam a liberação de PG e este efeito pode ser extrapolado para outras moléculas lipofílicas de baixa massa molecular

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE MÉTODO ANALITICO PARA QUANTIFICAÇÃO DO VORICONAZOL EM CÓRNEA

Introdução e objetivos: O voriconazol (VOR) é um novo antifúngico da classe tiazol de amplo espectro1 e, sua administração tópica visa o tratamento de ceratites fúngicas. Entretanto, o desenvolvimento de novas formulações se faz necessário para aumentar a biodisponibilidade ocular do fármaco. Para este propósito, é necessário o desenvolvimento de métodos de quantificação e extração do fármaco em córnea suína. Desta forma, o objetivo foi desenvolver e validar um método analítico capaz de quantificar o VOR na córnea. Metodologia: VOR foi quantificado por CLAE -UV (255 nm), com fase móvel constituída por acetonitrila e água (50:50) e fluxo de 1,0 mL/min. O método foi validado de acordo com os parâmetros do FDA2. Para a recuperação do VOR, as amostras brancas da córnea formam contaminadas com diferentes soluções de VOR, secas e extraídas com metanol, após agitação 60 min em chapa magnética. Resultados e discussões: O método se mostrou especifico (não apresentando picos interferentes no tempo de retenção do VOR), linear (y=19,084x + 2,107, r2= 0,999), preciso e exato (precisão e exatidão inferior a 5%). A recuperação do VOR na córnea foi de 84,79% (± 1,34%) para concentração teórica de 20 mg/mL e 86,09% (± 6,20%) para concentração de 5 mg/mL. Conclusões: O método analítico foi validado e o método de recuperação mostrou-se eficaz para quantificação do VOR na córnea

Influence of monoolein on progesterone transdermal delivery

abstract This work aimed to investigate in vitro the influence of monoolein (MO) on progesterone (PG) transdermal delivery and skin retention. Information about the role of MO as an absorption enhancer for lipophilic molecules can help on innovative product development capable of delivering the hormone through the skin in a consistent manner, improving transdermal therapy of hormonal replacement. MO was dispersed in propylene glycol under heat at concentrations of 0% (control), 5% w/w, 10% w/w and 20% w/w. Then, 0.6% of PG (w/w) was added to each formulation. Permeation profile of the hormone was determined in vitro for 48 h using porcine skin in Franz diffusion cells. PG permeation doubled when 5% (w/w) of MO was present in formulation in comparison to both the control and higher MO concentrations (10% and 20% w/w). An equal trend was observed for PG retention in stratum corneum (SC) and reminiscent skin (E+D). PG release rates from the MO formulations, investigated using cellulose membranes, revealed that concentrations of MO higher than 5% (w/w) hindered PG release, which indeed negatively reflected on the hormone permeation through the skin. In conclusion, this work demonstrated the feasibility of MO addition (at 5% w/w) in formulations as a simple method to increase transdermal PG delivery for therapies of hormonal replacement. In contrast, higher MO concentrations (from 10% to 20% w/w) can control active release, and this approach could be extrapolated to other lipophilic, low-molecular-weight molecules

Ocular delivery systems for fluconazole: obtention, characterization and in vitro/in vivo passive and iontophoretic delivery.

A ceratite fúngica é uma doença grave que pode levar à perda da visão. O tratamento consiste na aplicação de antifúngicos, no entanto a administração tópica não tem se mostrado efetiva devido aos mecanismos de defesa do olho que levam à baixa retenção da formulação no local de aplicação e à baixa permeação do fármaco através da córnea. Sendo assim, formulações mais adequadas e sistemas de liberação vêm sendo estudados na tentativa de melhorar a biodisponibilidade local de antifúngicos. No presente trabalho foram obtidos e caracterizados dois sistemas para a liberação ocular do fluconazol (FLU), um antifúngico de atividade reconhecida: um gel termorreversível in situ e micropartículas poliméricas. A permeação passiva e iontoforética do fármaco através da córnea foi estudada in vitro a partir dos sistemas desenvolvidos. O gel termorreversível in situ contendo 16% de poloxamer e 1,0% de quitosana apresentou temperatura de geleificação adequada, propriedades mucoadesivas, melhores parâmetros mecânicos (dureza, compressibilidade e adesividade) que ambos os polímeros separadamente e mostrou-se superior que micropartículas poliméricas, com fluxo de permeação passiva cerca de duas vezes maior. A maior quantidade de fármaco retido na córnea foi obtida após aplicação da iontoforese em solução aquosa do fármaco. Ainda assim, o fluxo iontoforético do FLU não foi significativamente diferente do fluxo passivo a partir do gel termorreversível. O desempenho in vivo desta formulação foi então avaliado em modelo animal. Estudos de permeação, utilizando a técnica de microdiálise para amostragem da câmara anterior, confirmaram a maior biodisponibilidade do fármaco. Por fim, exames de cintilografia em humanos confirmaram maior tempo de retenção na superfície ocular. Portanto, o gel termorreversível in situ obtido e caracterizado no presente trabalho e a iontoforese, representam sistemas promissores para a liberação ocular tópica do FLU. O primeiro possui características promotoras de permeação, prolongado tempo de retenção e facilidade de obtenção e administração, e o segundo é capaz de promover maior retenção do fármaco na córnea.Fungal keratitis is a serious disease that can lead to loss of sight. The treatment consists in antifungal application; however topical administration has not shown to be effective due to defense mechanisms of the eye, which leads to low retention at the application site and low permeation of the drug trough the cornea. In this way, more suitable formulations and delivery systems have been studied in an attempt to increase local availability of antifungal agents. At the present work it was obtained and characterized two systems for the passive and iontophoretic ocular delivery of fluconazole (FLU), a well known antifungal agent: an in situ forming gel and polymeric microparticles. Passive and iontophoretic drug permeation across the cornea was studied in vitro from the developed systems. The in situ forming gel containing 16% of poloxamer and 1.0% of chitosan presented more adequate gelation temperature, mucoadhesive properties, improved mechanical parameters (strength, compressibility and adhesiveness) than both polymers separately and showed to be superior to the polymeric microparticles, with passive permeation flux almost twice higher. The greatest amount of drug retained in the cornea was achieved after iontophoresis application using an aqueous solution of the drug. Even though, the iontophoretic drug flux was not significantly different from the passive drug flux using the in situ forming gel. The in vivo performance of this formulation was then evaluated in an animal model. Permeation studies, using the microdialysis technique for the anterior chamber sampling, confirmed the increased drug availability. At the end, scintigraphy exams in humans confirmed the greater retention time at the ocular surface. Therefore, the in situ forming gel obtained and characterized at the present work and iontophoresis, represent promising systems for the topical ocular delivery of FLU. The first possess permeation enhancement properties, prolonged retention time and facility of obtention and administration, and the second is capable of promoting higher drug retention in the cornea