Comparative immunology, implication for vaccine discovery

Le développement des vaccins pour l’homme comprend des exigences particulières. Il s’agit, en effet, de l’un des rares produits pharmaceutiques injectés à des individus en bonne santé dont le bénéfice attendu est à moyen ou long terme. Par ailleurs, la mesure de l’efficacité au sein d’une population exposée aux maladies infectieuses, qu’il s’agisse d’endémies, d’épidémies récurrentes ou d’émergences, est complexe, notamment du fait des contraintes sociétales, méthodologiques et statistiques. Pour l’ensemble de ces raisons, la recherche sur les vaccins fait une part importante aux études chez l’animal, en particulier les primates non-humains, en raison de leur proximité phylogénique avec l’homme. Les nouvelles technologies permettent l’exploration de la réponse immune dans ces espèces et la visualisation, chez l’individu vivant par des approches peu invasives, des interactions du pathogène avec l’hôte. Ils représentent des atouts importants pour le développement des vaccins du futur tout en préservation le bien-être des animaux en recherche biomédicale.The development of human vaccines have several specificities. Vaccines are one of the rare pharmaceutical product injected to healthy people with an expected benefit in the mid and long-term. In addition, the evaluation of vaccine efficacy in populations exposed to infectious diseases, including endemics, recurrent epidemics and emerging diseases, is complex, in particular due to social, methodological and statistical constraints. Therefore, research of human vaccines include a large part of animal studies, and the non-human primates in particular due to their close phylogenetic proximity with humans. The new advanced technologies for immunology and for the visualization of host-pathogen interaction in vivo with little invasive approaches, offer new opportunities for vaccine development while taking into account the welfare of animals in biomedical research

Rôle des leucocytes infectés du sperme dans la transmission muqueuse du VIH (Modèle expérimental de l infection par le SIVmac251 de Macaca fascicularis)

Aujourd hui, plus de 80% des nouvelles infections par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) se produisent au cours d un rapport sexuel, avec une transmission du virus par voie muqueuse. Le sperme constitue donc une source majeure de virus à l échelle mondiale. Le sperme d hommes infectés par le VIH contient le virus sous deux formes : des particules virales libres et des cellules infectées, principalement des leucocytes.Plusieurs hypothèses ont été proposées afin d expliquer le passage du virus à travers la barrière muqueuse, qu il s agisse d une muqueuse génitale (cervico-vaginale, pénienne ou urétrale) ou intestinale (muqueuse anale ou rectale). Toutefois, une grande majorité des études qui ont été menées jusqu à présent se sont concentrées sur le rôle des particules virales libres, et celui des cellules infectées demeure mal compris. Une étude menée dans notre laboratoire a montré que des leucocytes infectés par le virus de l immunodéficience simienne (VIS) sont capables de transmettre l infection après inoculation vaginale.Le projet de cette thèse est d étudier le rôle des leucocytes infectés présents dans le sperme de macaque dans la transmission muqueuse du VIS/VIH. Ainsi, trois axes d étude principaux ont été définis: 1) l étude des leucocytes présents dans le sperme de macaque cynomolgus, et de l influence que peut avoir l infection par le VIS sur eux ; 2) l identification des cellules immunitaires infectées présentes dans le sperme de macaque, et l étude de leur dynamique au cours de l infection par le VIS. ; 3) l étude du pouvoir infectieux des deux principales cellules cibles pour le VIS/VIH : les lymphocytes CD4+ (LT CD4+) et les macrophages, in vitro et in vivo, après inoculation rectale et vaginale à des macaques cynomolgus.Le sperme de macaque contient toutes les cellules cibles du VIS/VIH : des lymphocytes T CD4+ (LTCD4+), des macrophages et des cellules dendritiques dans une moindre proportion). Les LTCD4+ et les macrophages du sperme présentent un phénotype d activation, de différenciation et d expression de marqueurs de migration typique des leucocytes résidant dans les tissus muqueux. L infection par le VIS induit des changements significatifs dans leur phénotype et leur dynamique. Ces deux types cellulaires peuvent être infectés de façon productive et sont présents dans le sperme à tous les stades de l infection. Ces données suggèrent que les LTCD4+ et les macrophages du sperme seraient capables de transmettre l infection par voie muqueuse.Si le rôle des leucocytes infectés du sperme est confirmé in vivo, il sera important à l avenir de prendre en compte ce mécanisme de transmission dans le développement de nouvelles stratégies préventives de l infection par le VIH, notamment les microbicides.Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection mostly spreads by the mucosal route: sexual transmission is the dominant mode of transmission, responsible for between 85% and 90% of cases of infection worldwide. These epidemiological data indicate that semen is one of the major sources of HIV-1 transmission. Semen, like other bodily secretions involved in HIV sexual transmission, contains the virus as two forms: cell-free viral particles and cell-associated virus, mostly in infected leukocytes. Although cell-to-cell HIV transmission has been extensively described as more efficient, rapid and resistant to host immune responses, very few studies have investigated the role in vivo of infected leukocytes in virus mucosal transmission. One such study has been recently conducted in our lab, and demonstrated that SIV-infected splenocytes are able to transmit infection to female macaques after vaginal exposure. However, all these studies used immune cells from peripheral blood or lymphoid tissues, such as spleen, and none have investigated the capacity of infected leukocytes in semen to transmit the infection in vivo. Indeed, nature, phenotype and infectivity of HIV associated with semen leukocytes may be different from that of HIV from other sources.Therefore, the objectives of this work are, first, to study of semen leukocytes and their dynamics during SIVmac251 infection in detail, then to investigate seminal factors that may influence semen infectiousness, and finally to test semen leukocyte infectivity in vitro and in vivo, using a model of mucosal exposure in cynomolgus macaques.Macaque semen contains all the target cells for HIV/SIV: CD4+ T cells, macrophages and dendritic cells in lower proportions. Semen CD4+ T cells and macrophages display an activation, differenciation and expression of migration markers profile which is typical of mucosal leucocytes. SIV infection induces significant changes in their phenotype and dynamics. Both cell types can be productively infected and are found in the semen at all stages of infection. These observations suggest that semen CD4+ T cells and macrophages may be able to transmit infection after mucosal exposure.If the role of semen infected leukocytes in HIV/SIV mucosal transmission is confirmed in vivo, this mechanism will be important to consider for further preventive strategies design, like microbicides.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Combined treatment of molnupiravir and favipiravir against SARS-CoV-2 infection: One + zero equals two?

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Apoptosis-Specific Protein (ASP) Identified in Apoptotic Xenopus Thymus Tumor Cells

A novel apoptosis-specific protein (ASP) has recently been identified in the cytoplasm of apoptotic mammalian cells. This paper investigates whether ASP is found in Xenopus thymus tumor-derived lymphoid cell lines undergoing apoptosis and also in apoptotic, nontransformed splenocytes. Cultured Xenopus tumor lymphoid cells induced to undergo, apoptosis by serum deprivation or treatment with the calcium ionophore, ionomycin, displayed altered morphology typical of apoptotic cells, as judged by flow cytometric light-scatter characteristics and by fluorescence microscopy of acridine-orange-stained cells. Flow cytometry of permeabilized cells and fluorescence microscopy of acetone-fixed cytospins revealed that apoptotic Xenopus tumor cells, especially those displaying loss or condensation of DNA, displayed increased expression of epitopes recognized by a rabbit polyclonal antibody against ASP. Flow cytometry confirmed that ASP is also expressed in splenocytes induced to apoptose by culture in ionomycin or following concanavalin A stimulation. No increased expression of ASP was seen when lymphoid tumor cells or splenocytes were induced into necrosis by overdose with the antifungal agent amphotericin B. Western blotting with antibody against ASP identified the emergence of several protein bands in cell lysates from apoptotic, but not necrotic, Xenopus tumor cells. The new and simple methodology for identifying apoptotic cells described here is likely to be of value to those studying immune system development and associated programmed cell death in Xenopus

Towards a vaccine against AIDS

International audiencen.

Superior efficacy of a human immunodeficiency virus vaccine combined with antiretroviral prevention in simian-human immunodeficiency virus-challenged nonhuman primates

International audienc