Intron detention as a mechanism to tightly control the timing of neural differentiation

The life-long persistence of adult neural stem cells (NSCs) requires the accurate balance between their self-renewal, proliferation and differentiation. Recent studies analyzing the transcriptomic dynamics that take place during adult neurogenesis have reveal that post-transcriptional regulation may have a more relevant role than anticipated in the control of NSC biology and function. In this thesis, we have uncovered a novel regulatory mechanism that refines the control of Scratch1 expression during adult neurogenesis. We have shown that this gene is expressed in the adult subependymal zone (SEZ), both in NSCs, transient amplifying progenitors (TAPs) and neuroblasts, exhibiting increasing levels as NSCs progress into the lineage; and fulfilling several functions during the process of differentiation. On the one hand, this transcription factor acts downstream of p53, repressing the transcription of it targets Bbc3 (Puma) and Cdkn1a (p21), which in turn protects the differentiating cells form undergoing apoptosis and, at the same time, stimulates their proliferation. On the other hand, Scratch1 promotes neuronal differentiation, favoring neurogenesis at the expense of gliogenesis. Additionally, we have also determined that Scracth1 starts to be expressed when stem cells acquire the neural identity, but its transcripts are retained in the nucleus of NSCs due to intron detention. This event of regulated splicing is possible thanks to the progressive enlargement of the polypyrimidine tract of its only intron during the evolution of vertebrates, leading to the generation of a suboptimal splice site in mammals. By contrast, in response to the neural differentiation signal, Scratch1 mRNA is m6A modified and consequently spliced and exported to the cytoplasm, where it can be translated. Finally, we have shown that intron detention in this context is not specific for Scratch1 mRNA, but rather it also controls the translational availability of multiple transcripts associated with adult NSC differentiation. Interestingly, a complementary regulation of intron detention occurs in mRNAs from genes involved in the maintenance of stemness. Thus, intron detention is a novel mechanism to fine-tune neurogenesis in the adult NSC niche. El mantenimiento de la población de células madres neurales (NSCs) durante toda la vida del individuo requiere un balance preciso entre su auto-renovación, proliferación y diferenciación. Estudios recientes en los que se han analizado los cambios transcripcionales que tienen lugar durante la neurogénesis adulta han revelado que la regulación post-transcripcional podría tener un peso mayor en el control de la biología y la función de las NSCs de lo que se pensaba previamente. En esta tesis, hemos identificado un nuevo mecanismo de regulación de la expresión del factor de transcripción Scratch1 durante la neurogénesis adulta. Hemos mostrado que este gen se expresa en la zona subependimaria (SEZ) adulta, tanto en NSCs como en progenitores (TAPs) y neuroblastos, presentando niveles crecientes de expresión a medida que las NSCs progresan en el linaje. Además, Scratch1 lleva a cabo diversas funciones durante el proceso de diferenciación. Por una parte, actúa por debajo de p53, reprimiendo la transcripción de sus dianas Bbc3 (Puma) y Cdkn1a (p21), y protegiendo a las células en diferenciación de sufrir apoptosis a la vez que estimula su proliferación. Por otra parte, Scratch1 promueve la diferenciación neuronal, favoreciendo la neurogénesis a expensas de la gliogénesis. Además, hemos determinado que Scratch1 empieza expresarse cuando las células madre adquieren la identidad neural, aunque sus tránscritos permanecen dentro del núcleo de las NSCs debido a un procesamiento deficiente del único intrón en su mRNA. Este evento de splicing regulado es posible gracias a la expansión progresiva de la serie de polipirimidinas (PPT) durante la evolución de los vertebrados, dando lugar a la generación de un sitio de splicing subóptimo en mamíferos. En respuesta a la señal de diferenciación, se induce la metilación (m6A) del mRNA y los tránscritos son procesados y exportados al citoplasma, donde pueden ser traducidos. Por último, hemos encontrado que la detención de intrones no solo regula la expresión de Scratch1, sino que también controla la localización subcelular y la disponibilidad para ser traducidos de múltiples tránscritos relacionados con la diferenciación de las NSCs. Más aun, el control de la retención de intrones se realiza de forma contraria en los transcritos correspondientes a genes relacionados con las células madre. Por lo tanto, aquí definimos un nuevo mecanismo que controla de forma precisa la neurogénesis adulta

Ceria modificada con estaño como soporte catalítico del cobre. Aplicación a las reacciones de eliminación de CO

193 p.Se ha estudiado la viabilidad de los catalizadores de cobre soportados sobre óxidosbinarios de cerio-estaño (CuCeSn-x). Los resultados de actividad de estoscatalizadores se han contrastado con los proporcionados por catalizadores de cobresoportados sobre los óxidos simples tanto de cerio como de estaño.Para ello, por un lado se han sintetizado los óxidos simples de cerio y estaño medianteprecipitación mientras que los óxidos binarios de cerio-estaño se han sintetizadomediante coprecipitación, modificando la cantidad de estaño incorporada a laestructura de la ceria (con fracciones molares de estaño comprendidas entre 0,05 y0,2). Tras la calcinación de los soportes, la fase activa (cobre) se ha incorporadomediante impregnación húmeda (con una carga metálica del 7% en peso).Tanto los soportes (CeSn-x) como los catalizadores (CuCeSn-x) han sidocaracterizados con diversas técnicas analíticas. Los resultados obtenidos hanpermitido conocer la influencia de la incorporación del estaño sobre las propiedadescatalíticas más relevantes en los procesos de purificación (superficie específica,propiedades estructurales, acidez superficial, tamaño de cristalito metálico,dispersión, reducibilidad y capacidad de almacenamiento y cesión de oxígeno).Una vez definidas las propiedades físico-químicas de las muestras, se ha procedido aevaluar su capacidad para la purificación de corrientes de hidrógeno empleandodiferentes estrategias de purificación, como la reacción de desplazamiento de agua(WGS), la oxidación selectiva de CO (CO-PROX) y la reacción de desplazamiento deagua promovida por oxígeno (OWGS). Estos estudios se han realizado en un intervalode temperaturas comprendido entre 150 y 400 ºC, donde además se ha estudiado elefecto de la relación de O2/CO. Los resultados obtenidos han servido para determinarla validez de los sistemas catalíticos propuestos e identificar el modo de operaciónmás adecuado para la purificación de corrientes de hidrógeno

Taller de Neurociencias

This manuscript version is made available under the CC-BY-NC-ND 4.0 license http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.Láminas para Taller de Neurociencias impartido para profesores no universitarios en la Semana de la Ciencia de la Asociación Ars Creatio. Este taller también se ha impartido para alumnos de varios colegios de Torrevieja y para el público en general, impartidos en el Museo de Historia Natural de Torrevieja

Formación de los tutores de las prácticas externas como herramienta eficaz en la mejora del aprendizaje del estudiante y su inserción laboral

El objetivo del proyecto es mejorar la calidad de la tutorización de las prácticas externas y fomentar las buenas prácticas que garanticen el proceso de enseñanza-aprendizaje. Están implicados tutores académicos, externos, instituciones y estudiante

Intron detention as a mechanism to tightly control the timing of neural differentiation

[EN] The life-long persistence of adult neural stem cells (NSCs) requires the accurate balance between their self-renewal, proliferation and differentiation. Recent studies analyzing the transcriptomic dynamics that take place during adult neurogenesis have reveal that post-transcriptional regulation may have a more relevant role than anticipated in the control of NSC biology and function. In this thesis, we have uncovered a novel regulatory mechanism that refines the control of Scratch1 expression during adult neurogenesis. We have shown that this gene is expressed in the adult subependymal zone (SEZ), both in NSCs, transient amplifying progenitors (TAPs) and neuroblasts, exhibiting increasing levels as NSCs progress into the lineage; and fulfilling several functions during the process of differentiation. On the one hand, this transcription factor acts downstream of p53, repressing the transcription of it targets Bbc3 (Puma) and Cdkn1a (p21), which in turn protects the differentiating cells form undergoing apoptosis and, at the same time, stimulates their proliferation. On the other hand, Scratch1 promotes neuronal differentiation, favoring neurogenesis at the expense of gliogenesis. Additionally, we have also determined that Scracth1 starts to be expressed when stem cells acquire the neural identity, but its transcripts are retained in the nucleus of NSCs due to intron detention. This event of regulated splicing is possible thanks to the progressive enlargement of the polypyrimidine tract of its only intron during the evolution of vertebrates, leading to the generation of a suboptimal splice site in mammals. By contrast, in response to the neural differentiation signal, Scratch1 mRNA is m6A modified and consequently spliced and exported to the cytoplasm, where it can be translated. Finally, we have shown that intron detention in this context is not specific for Scratch1 mRNA, but rather it also controls the translational availability of multiple transcripts associated with adult NSC differentiation. Interestingly, a complementary regulation of intron detention occurs in mRNAs from genes involved in the maintenance of stemness. Thus, intron detention is a novel mechanism to fine-tune neurogenesis in the adult NSC niche.[ES] El mantenimiento de la población de células madres neurales (NSCs) durante toda la vida del individuo requiere un balance preciso entre su auto-renovación, proliferación y diferenciación. Estudios recientes en los que se han analizado los cambios transcripcionales que tienen lugar durante la neurogénesis adulta han revelado que la regulación post-transcripcional podría tener un peso mayor en el control de la biología y la función de las NSCs de lo que se pensaba previamente. En esta tesis, hemos identificado un nuevo mecanismo de regulación de la expresión del factor de transcripción Scratch1 durante la neurogénesis adulta. Hemos mostrado que este gen se expresa en la zona subependimaria (SEZ) adulta, tanto en NSCs como en progenitores (TAPs) y neuroblastos, presentando niveles crecientes de expresión a medida que las NSCs progresan en el linaje. Además, Scratch1 lleva a cabo diversas funciones durante el proceso de diferenciación. Por una parte, actúa por debajo de p53, reprimiendo la transcripción de sus dianas Bbc3 (Puma) y Cdkn1a (p21), y protegiendo a las células en diferenciación de sufrir apoptosis a la vez que estimula su proliferación. Por otra parte, Scratch1 promueve la diferenciación neuronal, favoreciendo la neurogénesis a expensas de la gliogénesis. Además, hemos determinado que Scratch1 empieza expresarse cuando las células madre adquieren la identidad neural, aunque sus tránscritos permanecen dentro del núcleo de las NSCs debido a un procesamiento deficiente del único intrón en su mRNA. Este evento de splicing regulado es posible gracias a la expansión progresiva de la serie de polipirimidinas (PPT) durante la evolución de los vertebrados, dando lugar a la generación de un sitio de splicing subóptimo en mamíferos. En respuesta a la señal de diferenciación, se induce la metilación (m6A) del mRNA y los tránscritos son procesados y exportados al citoplasma, donde pueden ser traducidos. Por último, hemos encontrado que la detención de intrones no solo regula la expresión de Scratch1, sino que también controla la localización subcelular y la disponibilidad para ser traducidos de múltiples tránscritos relacionados con la diferenciación de las NSCs. Más aun, el control de la retención de intrones se realiza de forma contraria en los transcritos correspondientes a genes relacionados con las células madre. Por lo tanto, aquí definimos un nuevo mecanismo que controla de forma precisa la neurogénesis adulta.Peer reviewe

Intron detention as a mechanism to tightly control the timing of neuronal differentiation

Trabajo presentado al Seminario de Neurobiología del Desarrollo, celebrado online el 15 de septiembre de 2020.Peer reviewe

Ceria modificada con estaño como soporte catalítico del cobre. Aplicación a las reacciones de eliminación de CO

193 p.Se ha estudiado la viabilidad de los catalizadores de cobre soportados sobre óxidosbinarios de cerio-estaño (CuCeSn-x). Los resultados de actividad de estoscatalizadores se han contrastado con los proporcionados por catalizadores de cobresoportados sobre los óxidos simples tanto de cerio como de estaño.Para ello, por un lado se han sintetizado los óxidos simples de cerio y estaño medianteprecipitación mientras que los óxidos binarios de cerio-estaño se han sintetizadomediante coprecipitación, modificando la cantidad de estaño incorporada a laestructura de la ceria (con fracciones molares de estaño comprendidas entre 0,05 y0,2). Tras la calcinación de los soportes, la fase activa (cobre) se ha incorporadomediante impregnación húmeda (con una carga metálica del 7% en peso).Tanto los soportes (CeSn-x) como los catalizadores (CuCeSn-x) han sidocaracterizados con diversas técnicas analíticas. Los resultados obtenidos hanpermitido conocer la influencia de la incorporación del estaño sobre las propiedadescatalíticas más relevantes en los procesos de purificación (superficie específica,propiedades estructurales, acidez superficial, tamaño de cristalito metálico,dispersión, reducibilidad y capacidad de almacenamiento y cesión de oxígeno).Una vez definidas las propiedades físico-químicas de las muestras, se ha procedido aevaluar su capacidad para la purificación de corrientes de hidrógeno empleandodiferentes estrategias de purificación, como la reacción de desplazamiento de agua(WGS), la oxidación selectiva de CO (CO-PROX) y la reacción de desplazamiento deagua promovida por oxígeno (OWGS). Estos estudios se han realizado en un intervalode temperaturas comprendido entre 150 y 400 ºC, donde además se ha estudiado elefecto de la relación de O2/CO. Los resultados obtenidos han servido para determinarla validez de los sistemas catalíticos propuestos e identificar el modo de operaciónmás adecuado para la purificación de corrientes de hidrógeno

Proliferation and EMT trigger heart repair

Triggering heart repair after myocardial infarction is a challenge in regenerative medicine. A study now shows how ERBB2-mediated YAP activation promotes both cardiomyocyte proliferation and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in adult mice. EMT initiates cardiomyocyte dedifferentiation and migration and together with proliferation promotes cardiac regeneration.Peer reviewe

Intron retention as a mechanism to tightly control the timing of neuronal differentiation

Resumen del póster presentado al European Developmental Biology Congress (EDBC), celebrado en Alicante del 23 al 26 de octubre de 2019.También presentado al 16th Christmas Meeting del Instituto de Neurociencias, celebrado en Alicante del 19 al 20 de diciembre de 2019.In mammals, adult neurogenesis is restricted to few niches in the central nervous system, being the subependymal zone (SEZ) the largest germinal region of the adult mammalian brain. In rodents, the neural stem cells (NSCs) that reside in this region give rise to neuroblasts that migrate and integrate in the olfactory bulb (OB), where they contribute to the neural plasticity of olfactory information processing. A group of transcription factors that might regulate this process is the Scratch family, which belongs to the Snail superfamily and has been shown to promote neuronal differentiation in different species. We show that Scratch1 is expressed in the SEZ both in NSCs and in neuroblasts, although its transcripts present different subcellular localizations in these two cell types. In NSCs, Scratch1 mRNA accumulates in the nucleus, due to intron retention, which in turn affects mRNA export to the cytoplasm. During differentiation, RNA methylation promotes the splicing and export of Scratch1 mRNA. In addition, we have found that the expression of other genes implicated in NSCs differentiation might be also regulated by mRNA nuclear retention. Therefore, we propose that intron retention can operate as a mechanism to tightly control the timing on neural differentiation specifically in the adult SEZ.Peer reviewe

Geodivulgar: Geología y Sociedad

Memoria final del Proyecto Innova Docencia 2023-23 nº 58. GEODIVULGAR: Geología y SociedadUCMDepto. de Geodinámica, Estratigrafía y PaleontologíaFac. de Ciencias GeológicasFALSEsubmitte