Endothelin-1 Inhibits Prolyl Hydroxylase Domain 2 to Activate Hypoxia-Inducible Factor-1α in Melanoma Cells

The endothelin B receptor (ET(B)R) promotes tumorigenesis and melanoma progression through activation by endothelin (ET)-1, thus representing a promising therapeutic target. The stability of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha is essential for melanomagenesis and progression, and is controlled by site-specific hydroxylation carried out by HIF-prolyl hydroxylase domain (PHD) and subsequent proteosomal degradation.Here we found that in melanoma cells ET-1, ET-2, and ET-3 through ET(B)R, enhance the expression and activity of HIF-1alpha and HIF-2alpha that in turn regulate the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in response to ETs or hypoxia. Under normoxic conditions, ET-1 controls HIF-alpha stability by inhibiting its degradation, as determined by impaired degradation of a reporter gene containing the HIF-1alpha oxygen-dependent degradation domain encompassing the PHD-targeted prolines. In particular, ETs through ET(B)R markedly decrease PHD2 mRNA and protein levels and promoter activity. In addition, activation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-dependent integrin linked kinase (ILK)-AKT-mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is required for ET(B)R-mediated PHD2 inhibition, HIF-1alpha, HIF-2alpha, and VEGF expression. At functional level, PHD2 knockdown does not further increase ETs-induced in vitro tube formation of endothelial cells and melanoma cell invasiveness, demonstrating that these processes are regulated in a PHD2-dependent manner. In human primary and metastatic melanoma tissues as well as in cell lines, that express high levels of HIF-1alpha, ET(B)R expression is associated with low PHD2 levels. In melanoma xenografts, ET(B)R blockade by ET(B)R antagonist results in a concomitant reduction of tumor growth, angiogenesis, HIF-1alpha, and HIF-2alpha expression, and an increase in PHD2 levels.In this study we identified the underlying mechanism by which ET-1, through the regulation of PHD2, controls HIF-1alpha stability and thereby regulates angiogenesis and melanoma cell invasion. These results further indicate that targeting ET(B)R may represent a potential therapeutic treatment of melanoma by impairing HIF-1alpha stability

Intellectuels de l’islam contemporain

Qui sont les nouvelles générations intellectuelles dans le monde musulman sunnite aujourd’hui ? Quels débats proposent-elles dans la sphère publique ? Ce recueil couvre un ensemble large et diversifié : le monde arabe, l’islam de l’Asie du Sud, aussi bien que les diasporas musulmanes en Occident. Il détaille la configuration et l’évolution des champs intellectuels en les reliant au contexte politique et social mais aussi à l’histoire proche en faisant dialoguer sociologie et histoire. Dans certains cas, de nouvelles générations intellectuelles se définissent depuis la fin des années 1990 comme « réformistes », mais dans un sens différent du réformisme libéral qui s’était développé dans l’entre-deux-guerres. Ces nouvelles générations viennent en effet chronologiquement après l’émergence et la routinisation des islamismes entre la fin des années 1970 et le tout début du XXIe siècle. Ces intellectuels ne sont pas forcément et uniquement animés par le religieux, et construisent l’islam sur un mode fort différent des islamistes, en s’opposant explicitement aux interprétations que ceux-ci ont développées depuis le début du XXe siècle. Ces acteurs et ces débats, qui participent d’un paradigme post-identitaire, sont donc à la fois un produit de l’islamisme et une réponse à celui-ci. Ces intellectuels se prononcent contre la lecture littérale des textes et pour une interprétation contextuelle et historicisée des textes religieux. Ils préfèrent voir l’islam comme partie des valeurs universelles plutôt que comme terme d’une alternative qui oppose l’identité islamique à l’Occident. Mais certains sont aussi pris dans des contradictions internes liées aux contextes politiques nationaux qui leur interdisent parfois d’exister publiquement. Ces contradictions sont issues par ailleurs de la définition même du libéralisme religieux, qui rend leurs productions difficiles à ancrer dans la réalité. Par ailleurs, ils n’agissent pas de manière autonome, et sont souvent en situation de dialogue implicite ou explicite dans la sphère publique avec les intellectuels qui appartiennent au monde des oulémas ou à ceux qui s’autoproclament islamistes. Ce recueil fait ainsi le point sur les évolutions récentes des champs intellectuels musulmans au-delà de l’islamisme politique