Preoperative/Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Response and Resection Percentages

Jörg Kleef and colleagues systematically reviewed studies on neoadjuvant therapy and tumor response, toxicity, resection, and survival percentages in pancreatic cancer and suggest that patients with locally nonresectable tumors should be included in neoadjuvant protocols

miR-32 promotes MYC-driven prostate cancer

miR-32 is an androgen receptor (AR)-regulated microRNA, expression of which is increased in castration-resistant prostate cancer (PC). We have previously shown that overexpression of miR-32 in the prostate of transgenic mice potentiates proliferation in prostate epithelium. Here, we set out to determine whether increased expression of miR-32 influences growth or phenotype in prostate adenocarcinoma in vivo. We studied transgenic mice expressing MYC oncogene (hiMYC mice) to induce tumorigenesis in the mouse prostate and discovered that transgenic overexpression of miR-32 resulted in increased tumor burden as well as a more aggressive tumor phenotype in this model. Elevated expression of miR-32 increased proliferation as assessed by Ki-67 immunohistochemistry, increased nuclear density, and higher mitotic index in the tumors. By gene expression analysis of the tumorous prostate tissue, we confirmed earlier findings that miR-32 expression regulates prostate secretome by modulating expression levels of several PC-related target genes such as Spink1, Spink5, and Msmb. Further, we identified Pdk4 as a tumor-associated miR-32 target in the mouse prostate. Expression analysis of PDK4 in human PC reveals an inverse correlation with miR-32 expression and Gleason score, a decrease in castration-resistant and metastatic tumors compared to untreated primary PC, and an association of low PDK4 expression with a shorter recurrence-free survival of patients. Although decreased PDK4 expression induces the higher metabolic activity of PC cells, induced expression of PDK4 reduces both mitotic respiration and glycolysis rates as well as inhibits cell growth. In conclusion, we show that miR-32 promotes MYC-induced prostate adenocarcinoma and identifies PDK4 as a PC-relevant metabolic target of miR-32-3p.publishedVersionPeer reviewe

miR-32 promotes MYC-driven prostate cancer

miR-32 is an androgen receptor (AR)-regulated microRNA, expression of which is increased in castration-resistant prostate cancer (PC). We have previously shown that overexpression of miR-32 in the prostate of transgenic mice potentiates proliferation in prostate epithelium. Here, we set out to determine whether increased expression of miR-32 influences growth or phenotype in prostate adenocarcinoma in vivo. We studied transgenic mice expressing MYC oncogene (hiMYC mice) to induce tumorigenesis in the mouse prostate and discovered that transgenic overexpression of miR-32 resulted in increased tumor burden as well as a more aggressive tumor phenotype in this model. Elevated expression of miR-32 increased proliferation as assessed by Ki-67 immunohistochemistry, increased nuclear density, and higher mitotic index in the tumors. By gene expression analysis of the tumorous prostate tissue, we confirmed earlier findings that miR-32 expression regulates prostate secretome by modulating expression levels of several PC-related target genes such as Spink1, Spink5, and Msmb. Further, we identified Pdk4 as a tumor-associated miR-32 target in the mouse prostate. Expression analysis of PDK4 in human PC reveals an inverse correlation with miR-32 expression and Gleason score, a decrease in castration-resistant and metastatic tumors compared to untreated primary PC, and an association of low PDK4 expression with a shorter recurrence-free survival of patients. Although decreased PDK4 expression induces the higher metabolic activity of PC cells, induced expression of PDK4 reduces both mitotic respiration and glycolysis rates as well as inhibits cell growth. In conclusion, we show that miR-32 promotes MYC-induced prostate adenocarcinoma and identifies PDK4 as a PC-relevant metabolic target of miR-32-3p.</p

Hormonelle Regulation der Enzymaktivität, Proteinexpression und Bedeutung der Neutralen Endopeptidase in Zelllinien der benignen Prostatahyperplasie und des Prostatakarzinoms

Die humane Prostata ist eines der am häufigsten von benignen und malignen Erkrankungen betroffenen Organe des Mannes. Viele Fragen bezüglich der Ätiologie und Pathogenese dieser Veränderungen sind bislang noch ungeklärt. Unsere Untersuchungen sollten die bisher wenig untersuchten stromalen Zelllinien insbesondere im Hinblick auf die Expression und Aktivität der Neutralen Endopeptidase, einem integralen Membranenzym, dem eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression sowohl der benignen Prostatahyperplasie als auch des Prostatakarzinoms zugesprochen wird, genauer untersuchen. Und in weiteren Versuchen sollte die Aktivität des Enzyms und das Proliferationsverhalten der stromalen sowie auch der epithelialen Zelllinie nach Inkubation mit verschiedenen Botenstoffen beobachtet werden. Zusammengefasst zeigen unsere Untersuchungen sowohl in Proteinexpression als auch in der Aktivität des Enzyms eine ungefähr um 25 % geringere Expression bzw. Aktivität der NEP in stromalen Zelllinien verglichen mit der Androgen-abhängigen PC Zelllinie LNCaP. Ein wesentlicher Befund ist, dass die Stromazellen der Prostata, auf die in unseren Untersuchungen ein besonderes Augenmerk gelegt worden war, kaum auf parakrine Stimulation reagieren. Lediglich die Stimulation mit IL-1ß und Pro-Calcitonin führte zu geringen Proliferationssteigerungen, während die Aktivität der NEP stets unverändert blieb. Vielleicht ist hier das Fehlen von epithelialen Zellen, die als parakrine Mediatoren wirken können von Bedeutung. Bei der Interpretation der Befunde nach in vitro-Behandlung der Zellen mit Steroidhormonen, Neuropeptiden und Cytokinen fällt auf, dass die Aktivität der NEP in den LNCaP-Zellen sich häufig gegenläufig zur Proliferation verhält. Dies könnte daran liegen, dass durch die Proliferation eine relative Unterversorgung der Zellen mit dem Stimulans eintritt oder eine gesteigerte Aktivität der Neutralen Endopeptidase zu einer vermehrten Inaktivierung der proliferationssteigernden Substanzen bzw. der Proliferation der Zellen führt. Damit würde die von Papandreou und Mitarbeitern aufgestellte Hypothese bestätigt. Diese Befunde betreffen jedoch nur die androgensensitiven LNCaP-Zellen; die androgen-insensitiven DU-145- und PC-3-Zellen reagierten kaum auf die in vitro-Stimulation. Die zu Anfang beschriebene Hypothese Papandreou et al. (1998), dass eine erhöhte parakrine Stimulation von Prostata-Karzinomzellen infolge verminderter Expression der NEP an der Zelloberfläche und daher kontinuierlichem Einwirken der parakrinen Neuropeptide führt, konnte somit nur für die Androgen-sensitive LNCaP-Zelllinie bestätigt werden und scheint auf die stromale Zelllinie nicht zu zu treffen. Wenn man die wichtige Rolle der NEP in Bezug auf die Inaktivierung entzündlicher Proteine, Neuropeptide bedenkt, kann man annehmen, dass in bestimmten Geweben besonders bei verminderter Aktivität der NEP ebensolche Proteine erhöhte Konzentrationen erreichen können. Diese Neuropeptide nun können Signaltransduktionswege initiieren, die die Gewebezusammensetzung verändern, wie es bereits für das PC und die BPH beschrieben wurde. Unsere Ergebnisse zeigten, dass das Neuropeptid Calcitonin, nicht nur auf die Progression des PC einen Einfluss zu haben scheint sondern in besonderem Maße auch auf die Progression der BPH. Zu Beginn der Arbeit wurden die verschiedenen konservativen Therapie-Optionen der BPH und PC beschrieben. Insgesamt sind die Ergebnisse der konservativen Therapie bislang sehr unbefriedigend und dienen primär der Symptomlinderung, ohne die Weiterentwicklung der Erkrankungen zu verhindern. Es hat sich gezeigt, dass keiner der Therapie-Ansätze die Progression der Erkrankungen zu verhindern vermag. Die vorliegende Arbeit sollte einen kleinen Einblick in die unterschiedlichen Reaktionen der stromalen und epithelialen Zelllinien auf verschiedenen Stimulantien und im weitesten Sinne auch auf Therapeutika aufzeigen. Weitere Studien sollten folgen, um den Pathomechanismus der beiden Erkrankungen noch besser verstehen zu können und somit zu neuen Therapie-Ansätzen zu gelangen

Hormonelle Regulation der Enzymaktivität, Proteinexpression und Bedeutung der Neutralen Endopeptidase in Zelllinien der benignen Prostatahyperplasie und des Prostatakarzinoms

Die humane Prostata ist eines der am häufigsten von benignen und malignen Erkrankungen betroffenen Organe des Mannes. Viele Fragen bezüglich der Ätiologie und Pathogenese dieser Veränderungen sind bislang noch ungeklärt. Unsere Untersuchungen sollten die bisher wenig untersuchten stromalen Zelllinien insbesondere im Hinblick auf die Expression und Aktivität der Neutralen Endopeptidase, einem integralen Membranenzym, dem eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression sowohl der benignen Prostatahyperplasie als auch des Prostatakarzinoms zugesprochen wird, genauer untersuchen. Und in weiteren Versuchen sollte die Aktivität des Enzyms und das Proliferationsverhalten der stromalen sowie auch der epithelialen Zelllinie nach Inkubation mit verschiedenen Botenstoffen beobachtet werden. Zusammengefasst zeigen unsere Untersuchungen sowohl in Proteinexpression als auch in der Aktivität des Enzyms eine ungefähr um 25 % geringere Expression bzw. Aktivität der NEP in stromalen Zelllinien verglichen mit der Androgen-abhängigen PC Zelllinie LNCaP. Ein wesentlicher Befund ist, dass die Stromazellen der Prostata, auf die in unseren Untersuchungen ein besonderes Augenmerk gelegt worden war, kaum auf parakrine Stimulation reagieren. Lediglich die Stimulation mit IL-1ß und Pro-Calcitonin führte zu geringen Proliferationssteigerungen, während die Aktivität der NEP stets unverändert blieb. Vielleicht ist hier das Fehlen von epithelialen Zellen, die als parakrine Mediatoren wirken können von Bedeutung. Bei der Interpretation der Befunde nach in vitro-Behandlung der Zellen mit Steroidhormonen, Neuropeptiden und Cytokinen fällt auf, dass die Aktivität der NEP in den LNCaP-Zellen sich häufig gegenläufig zur Proliferation verhält. Dies könnte daran liegen, dass durch die Proliferation eine relative Unterversorgung der Zellen mit dem Stimulans eintritt oder eine gesteigerte Aktivität der Neutralen Endopeptidase zu einer vermehrten Inaktivierung der proliferationssteigernden Substanzen bzw. der Proliferation der Zellen führt. Damit würde die von Papandreou und Mitarbeitern aufgestellte Hypothese bestätigt. Diese Befunde betreffen jedoch nur die androgensensitiven LNCaP-Zellen; die androgen-insensitiven DU-145- und PC-3-Zellen reagierten kaum auf die in vitro-Stimulation. Die zu Anfang beschriebene Hypothese Papandreou et al. (1998), dass eine erhöhte parakrine Stimulation von Prostata-Karzinomzellen infolge verminderter Expression der NEP an der Zelloberfläche und daher kontinuierlichem Einwirken der parakrinen Neuropeptide führt, konnte somit nur für die Androgen-sensitive LNCaP-Zelllinie bestätigt werden und scheint auf die stromale Zelllinie nicht zu zu treffen. Wenn man die wichtige Rolle der NEP in Bezug auf die Inaktivierung entzündlicher Proteine, Neuropeptide bedenkt, kann man annehmen, dass in bestimmten Geweben besonders bei verminderter Aktivität der NEP ebensolche Proteine erhöhte Konzentrationen erreichen können. Diese Neuropeptide nun können Signaltransduktionswege initiieren, die die Gewebezusammensetzung verändern, wie es bereits für das PC und die BPH beschrieben wurde. Unsere Ergebnisse zeigten, dass das Neuropeptid Calcitonin, nicht nur auf die Progression des PC einen Einfluss zu haben scheint sondern in besonderem Maße auch auf die Progression der BPH. Zu Beginn der Arbeit wurden die verschiedenen konservativen Therapie-Optionen der BPH und PC beschrieben. Insgesamt sind die Ergebnisse der konservativen Therapie bislang sehr unbefriedigend und dienen primär der Symptomlinderung, ohne die Weiterentwicklung der Erkrankungen zu verhindern. Es hat sich gezeigt, dass keiner der Therapie-Ansätze die Progression der Erkrankungen zu verhindern vermag. Die vorliegende Arbeit sollte einen kleinen Einblick in die unterschiedlichen Reaktionen der stromalen und epithelialen Zelllinien auf verschiedenen Stimulantien und im weitesten Sinne auch auf Therapeutika aufzeigen. Weitere Studien sollten folgen, um den Pathomechanismus der beiden Erkrankungen noch besser verstehen zu können und somit zu neuen Therapie-Ansätzen zu gelangen

Natural orifice transluminal endoscopic surgery in pancreatic diseases

Natural orifice transluminal endoscopic surgery (NOTES) is a surgical technique that has received considerable interest in recent years. Although minimal access surgery has increasingly replaced traditional open abdominal surgical approaches for a wide spectrum of indications, in pancreatic diseases its widespread use is limited to few indications because of the challenging and demanding nature of major pancreatic operations. Nonetheless, there have been attempts in animal models as well as in the clinical setting to perform diagnostic and resectional NOTES for pancreatic diseases. Here, we review and comment upon the available data regarding currently analyzed and performed pancreatic NOTES procedures. Potential indications for NOTES include peritoneoscopy, cyst drainage, and necrosectomy, palliative procedures such as gastroenterostomy, as well as resections such as distal pancreatectomy or enucleation. These procedures have already been shown to be technically feasible in several studies in animal models and a few clinical trials. In conclusion, NOTES is a rapidly developing concept/technique that could potentially become an integral part of the armamentarium dealing with surgical approaches to pancreatic diseases

Reduced expression of the membrane skeleton protein beta1-spectrin (SPTBN1) is associated with worsened prognosis in pancreatic cancer

Spectrins are members of the superfamily of F-actin cross linking proteins that are important as scaffolding proteins for protein sorting, cell adhesion, and migration. In addition, spectrins have been implicated in TGF-beta signaling. The aim of the present study was to analyze the expression and localization of beta1-spectrin (SPTBN1) in pancreatic tissues. mRNA levels of SPTBN1 in cultured pancreatic cancer cell lines, as well as in normal pancreatic tissues (n=18), chronic pancreatitis (n=48) and pancreatic cancer tissues (n=66) were analyzed by real time quantitative RT-PCR. Localization of SPTBN1 in pancreatic tissues was determined by immunohistochemistry. SPTBN1 staining was assessed semi-quantitatively in 55 cancer tissues and survival analysis was carried out using the KaplanMeier method. Median SPTBN1 mRNA levels were 6.0- fold higher in pancreatic cancer tissues compared to the normal pancreas (p<0.0001) and 2.2–fold higher compared to chronic pancreatitis tissues (p=0.0002). In the normal pancreas, SPTBN1 was present in the cytoplasm of normal ductal cells and occasionally in pancreatic acinar and centroacinar cells. In pancreatic cancer tissues, SPTBN1 was present in the cytoplasm of pancreatic cancer cells. Low SPTBN1 protein expression indicated a tendency for worsened prognosis with a median survival of 14.0 months, versus 23.8 months for patients whose tumors expressed moderate/high levels of SPTBN1. In conclusion, reduced SPTBN1 expression correlated with shorter survival of pancreatic cancer patients, suggesting a tumor suppressor function of this gene, as has already been shown for other malignancies of the gastrointestinal tract

Maternal Exposure to Childhood Trauma Is Associated During Pregnancy With Placental-Fetal Stress Physiology

BackgroundThe effects of exposure to childhood trauma (CT) may be transmitted across generations; however, the time period(s) and mechanism(s) have yet to be clarified. We address the hypothesis that intergenerational transmission may begin during intrauterine life via the effect of maternal CT exposure on placental-fetal stress physiology, specifically placental corticotropin-releasing hormone (pCRH).MethodsThe study was conducted in a sociodemographically diverse cohort of 295 pregnant women. CT exposure was assessed using the Childhood Trauma Questionnaire. Placental CRH concentrations were quantified in maternal blood collected serially over the course of gestation. Linear mixed effects and Bayesian piece-wise linear models were employed to test hypothesized relationships.ResultsMaternal CT exposure (CT+) was significantly associated with pCRH production. Compared with nonexposed women, CT+ was associated with an almost 25% increase in pCRH toward the end of gestation, and the pCRH trajectory of CT+ women exhibited an approximately twofold steeper increase after the pCRH inflection point at 19 weeks gestation.ConclusionsTo the best of our knowledge, this finding represents the first report linking maternal CT exposure with placental-fetal stress physiology, thus identifying a potential novel biological pathway of intergenerational transmission that may operate as early as during intrauterine life