La synapse immunologique : des modèles aux réalités

Bien des années après avoir découvert que, à l’instar des neurones, les cellules du système immunitaire communiquent entre elles au niveau de jonctions spécialisées de type synapse, la fonction de ces structures est ainsi toujours discutée. La raison de ce questionnement persistant est sans doute à rechercher dans une surinterprétation de l’organisation moléculaire particulière que l’on observe dans des conditions expérimentales peu physiologiques à la jonction cellule T/cellule présentatrice d’antigène, et dans une généralisation abusive du modèle qui en a été tiré. L’ambition de cet article est donc de faire le point sur les limites d’une vision provisoirement dominante de la synapse immunologique, et de présenter un autre point de vue sur cette structure et son fonctionnement.The notion of immunological synapse is generally associated to a concentric structure (a core of T cell receptors surrounded by a ring of adhesion molecules) often called “mature synapse”. This schematic view has been built on observations corresponding to peculiar experimental conditions: very high antigen concentration presented by surrogate APCs such as lipid bilayers or B lymphoma. These observations have been hastily constituted in a dogma that a “normal” synapse should look like this, should form only in the presence of antigen, and should trigger a “stop” signal that completely immobilizes the T cell. However, when analyzing the interaction between naive T cells and dendritic cells (DC), that are the only antigen-presenting cells able to activate naive T cells, a very different picture emerges. Firstly, T-DC synapses can form in the absence of antigen; therefore antigen recognition is not a prerequisite for synapse formation. Secondly, these antigen-independent synapses are likely to play several roles, including sensitization of T cells for later antigen detection, and delivery of survival signals. Thirdly, in vivo, naive T cells interacting with antigen-laden DC do not fully stop, but start to make transient contacts with DCs for a few minutes, before continuing their exploration. It is only after several hours of this process that T cells eventually immobilize. Fourthly, the structure of the T-DC synapse is clearly multifocal, the two cells interacting through several tens of tight appositions of a few tens of nm in diameter. These numerous tight appositions are reminiscent of the microclusters that have been recently described at the T-bilayer interface. Finally, synaptic signaling is not a transient initial event, but is sustained for hours. In particular, sustained activation of phosphatidylinositol 3-kinase allows the exclusion out of the nucleus of FoxO transcription factors, normally maintaining T cells in a quiescent state

La PI3-kinase : De la synapse immunologique au contrôle de la prolifération T

Le contrôle de la quiescence lymphocytaire est un élément essentiel à l’homéostasie du système immunitaire. Cet état quiescent est activement maintenu par des facteurs transcriptionnels nucléaires, de la famille FoxO (Forkhead subgroup O) notamment. Cet équilibre est cependant rompu à la suite de la reconnaissance de l’antigène, ce qui déclenche la division cellulaire. Cet article fait le point des données récemment acquises sur les mécanismes moléculaires impliqués dans ce phénomène. Il décrit ainsi comment la synapse immunologique formée entre un lymphocyte T et une cellule présentant l’antigène constitue une plate-forme d’intégration au sein de laquelle il existe une production continue de 3’-phospho-inositides sous l’impulsion des phosphoinositides-3-kinases. En provoquant l’activation de la sérine-thréonine kinase Akt, ce processus stimule l’exclusion nucléaire des FoxO pour lever le frein permanent qu’ils exercent et permettre l’expansion clonale des cellules T en réponse à l’antigène.T cell clonal expansion contributing to host defense against pathogens is a tightly controlled process to maintain the homeostasis of the immune system. Our understanding of how T cell growth and proliferation are controlled following antigenic stimulation is therefore a major challenge. Antigen recognition occurs when a naive T lymphocyte contacts an antigen-presenting cell. A specialized junction enriched in T-cell receptors, costimulation molecules and signaling adaptors, called the immunological synapse, is then created for several hours between the two cell types. Recent discoveries now clarify the molecular mechanisms used by this organization to control T cell growth and proliferation. It has been established that the immunological synapse functions in fact as an integrative platform where class Ia phosphoinositide-3-kinases (PI3Ks) are recruited and activated to continuously produce high levels of 3’-phosphoinositides. These lipids regulate the localization and the activation of a wide range of PH-domain containing proteins, among which the serine-threonine kinase Akt, a downstream effector of PI3Ks, appears to be a key player. FoxO (Forkhead subgroup O) family members control in various cell systems genes implicated in apoptosis, stress resistance and cell cycle arrest, thereby contributing to maintain quiescence in unstimulated cells. In naïve T cells contacting antigen-presenting cells a rapid but also very prolonged nuclear exclusion of these transcription factors is observed downstream of Akt. Mainly, this compartmentalization process is mandatory to induce T cell growth triggered by the T cell/antigen-presenting cell interaction. These findings demonstrate that to initiate cell cycle progression the formation of the immunological synapse is an undemanding tactic used by primary T cells to securely maintain the 3’-phosphoinositide-dependent mitotic switch governed by the spatial control of FoxO transcription factors

HIV gp41 Engages gC1qR on CD4+ T Cells to Induce the Expression of an NK Ligand through the PIP3/H2O2 Pathway

CD4+ T cell loss is central to HIV pathogenesis. In the initial weeks post-infection, the great majority of dying cells are uninfected CD4+ T cells. We previously showed that the 3S motif of HIV-1 gp41 induces surface expression of NKp44L, a cellular ligand for an activating NK receptor, on uninfected bystander CD4+ T cells, rendering them susceptible to autologous NK killing. However, the mechanism of the 3S mediated NKp44L surface expression on CD4+ T cells remains unknown. Here, using immunoprecipitation, ELISA and blocking antibodies, we demonstrate that the 3S motif of HIV-1 gp41 binds to gC1qR on CD4+ T cells. We also show that the 3S peptide and two endogenous gC1qR ligands, C1q and HK, each trigger the translocation of pre-existing NKp44L molecules through a signaling cascade that involves sequential activation of PI3K, NADPH oxidase and p190 RhoGAP, and TC10 inactivation. The involvement of PI3K and NADPH oxidase derives from 2D PAGE experiments and the use of PIP3 and H2O2 as well as small molecule inhibitors to respectively induce and inhibit NKp44L surface expression. Using plasmid encoding wild type or mutated form of p190 RhoGAP, we show that 3S mediated NKp44L surface expression on CD4+ T cells is dependent on p190 RhoGAP. Finally, the role of TC10 in NKp44L surface induction was demonstrated by measuring Rho protein activity following 3S stimulation and using RNA interference. Thus, our results identify gC1qR as a new receptor of HIV-gp41 and demonstrate the signaling cascade it triggers. These findings identify potential mechanisms that new therapeutic strategies could use to prevent the CD4+ T cell depletion during HIV infection and provide further evidence of a detrimental role played by NK cells in CD4+ T cell depletion during HIV-1 infection

Nouveaux modes de régulation du homing des lymphocytes T en aval de la PI3-Kinase et lors de l'infection par Mycobacterium ulcerans

La voie de la PI3K contrôle la survie et participe à la prolifération des lymphocytes T (LT) en réponse à l'antigène. Les PI3K de classe IA sont composées d'une sous-unité régulatrice associée à une sous-unité catalytique et sont recrutées à la synapse immunologique en aval de l'angagement du TCR. Trois sous-unités régulatrices, p85a p55a et p50a, codées par le gène pik3r1 sont exprimées dans les LT. Nous avons montré que seule p85a est recrutée, via un mécanisme dépendant de son domaine N-terminal. En aval de la PI3K, Akt phosphoryle et inactive les facteurs de transcription FOXO. En plus de leur rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, ils ont des rôles spécifiques de cellules. Nous avons montré que dans les LT, FOXO1 contrôle les gènes codant pour les protéines CD62L et S1P1, impliqués dans le homing des LT dans les ganglions lymphatiques. FOXO1 semble donc avoir une dualité fonctionnelle permettant à la fois l'adressage des LT dans les ganglions lymphatiques et leur expansion clonale restreinte à ces organes suite à la reconnaissance antigénique.Mycobacterium ulcerans, la bactérie responsable de l'ulcère de Buruli, échappe au système immunitaire grâce à la mycolactone qu'elle produit. Ce processus passe par l'inhibition du homing des LT dans les ganglions lymphatiques, ce qui réduit fortement la prolifération des LT en réponse un antigène spécifique. Ceci est dû à une neutralisation de l'expression de CD62L à la surface des LT, via le contrôle du miRNA Let-7b, et à une mobilité intra-ganglionnaire des LT réduite. Au-delà de l'intérêt de cette découverte dans la physiopathologie de l'ulcère de Buruli, la mycolactone pourrait constituer un nouvel immunosuppresseur.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Implication de la voie P13-kinase/Akt/FOXO1dans le contrôle de la prolifération et de l'écotaxie des lymphocytes T

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Synapses immunologiques et synapses neuronales

Les systèmes nerveux et immunitaire ont en commun de constituer dans l’organisme des réseaux complexes de cellules en interaction. Dans ces réseaux transitent en permanence d’énormes quantités d’informations, codées de façon très différente dans les deux cas. Ces informations doivent en particulier circuler de cellule en cellule. Dans le système nerveux, ce transfert a lieu au niveau des synapses. Récemment, les immunologistes ont adopté le terme de synapse immunologique pour désigner l’interface entre deux cellules du système immunitaire. Mais est-il légitime d’appeler cette structure synapse ? Peut-on y mettre en évidence un mode d’organisation ou de fonctionnement en rapport avec ceux des synapses nerveuse

Infections cutanées communautaires

International audienceObjectiveIdentify the bacteria responsible for cutaneous infections observed in private practice and test their sensitivity to currently used antibiotics.Patients and methodsThe patients were examined by dermatologists. A bacteriological sample was taken and sent to a central laboratory for identification of the germ and antibiograms were performed and the minimal inhibiting concentrations (MIC) determined.ResultsFolliculitis, impetigo and furuncles were the three most frequent primary infections. Four hundred and forty-three patients were included and 442 samples were placed in culture. Cultures were positive in 265 cases (a single bacterial strain in 231 cases). Staphylococcus aureus was isolated in 208 cases, streptococci in 11 and enterobacteria in 3; occasionally several germs were present. Eight strains of staphylococci were meti-R (4 p. 100). All the strains were sensitive to pristinamycin and mupirocin and 90 p. 100 were sensitive to fusidic acid.ConclusionThe occurence and diffusion of resistant strains is a daily concern in hospitals. In general practice, although care must be taken, the problem rarely occurs and the antibiotics used remain effective.But de l'étudeIdentifier les bactéries en cause dans les infections cutanées rencontrées en pratique de ville et tester leur sensibilité vis-à-vis des antibiotiques les plus souvent utilisés.Malades et méthodesLes malades ont été examinés par des dermatologues. Un prélèvement bactériologique était effectué et transporté dans un laboratoire central pour identification du germe puis réalisation d'antibiogrammes et évaluation des concentrations minima inhibitrices (CMI).RésultatsFolliculites, impétigos, furoncles étaient les trois infections primitives les plus fréquentes. Quatre cent quarante-trois malades ont été inclus, 442 prélèvements ont été mis en culture. Les cultures ont été positives dans 265 cas (une seule souche bactérienne dans 231 cas). Staphylococcus aureus a été isolé dans 208 cas, des streptocoques dans 11 cas et des entérocoques dans 3 cas, plusieurs germes pouvaient être présents. Huit souches de staphylocoques étaient méti-R (4 p. 100). Toutes les souches étaient sensibles à la pristinamycine et à la mupirocine, 90 p. 100 étaient sensibles à l'acide fusidique.ConclusionL'apparition et la diffusion de souches résistantes aux antibiotiques sont une préoccupation quotidienne à l'hôpital. En ville, même s'il faut rester très prudent, le problème se pose peu et les antibiotiques utilisés gardent une bonne efficacité