Nouveaux modes de régulation du homing des lymphocytes T en aval de la PI3-Kinase et lors de l'infection par Mycobacterium ulcerans

Abstract

La voie de la PI3K contrôle la survie et participe à la prolifération des lymphocytes T (LT) en réponse à l'antigène. Les PI3K de classe IA sont composées d'une sous-unité régulatrice associée à une sous-unité catalytique et sont recrutées à la synapse immunologique en aval de l'angagement du TCR. Trois sous-unités régulatrices, p85a p55a et p50a, codées par le gène pik3r1 sont exprimées dans les LT. Nous avons montré que seule p85a est recrutée, via un mécanisme dépendant de son domaine N-terminal. En aval de la PI3K, Akt phosphoryle et inactive les facteurs de transcription FOXO. En plus de leur rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, ils ont des rôles spécifiques de cellules. Nous avons montré que dans les LT, FOXO1 contrôle les gènes codant pour les protéines CD62L et S1P1, impliqués dans le homing des LT dans les ganglions lymphatiques. FOXO1 semble donc avoir une dualité fonctionnelle permettant à la fois l'adressage des LT dans les ganglions lymphatiques et leur expansion clonale restreinte à ces organes suite à la reconnaissance antigénique.Mycobacterium ulcerans, la bactérie responsable de l'ulcère de Buruli, échappe au système immunitaire grâce à la mycolactone qu'elle produit. Ce processus passe par l'inhibition du homing des LT dans les ganglions lymphatiques, ce qui réduit fortement la prolifération des LT en réponse un antigène spécifique. Ceci est dû à une neutralisation de l'expression de CD62L à la surface des LT, via le contrôle du miRNA Let-7b, et à une mobilité intra-ganglionnaire des LT réduite. Au-delà de l'intérêt de cette découverte dans la physiopathologie de l'ulcère de Buruli, la mycolactone pourrait constituer un nouvel immunosuppresseur.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF