Diseño racional automatizado de productos dermatológicos para enfermedades inflamatorias de la piel

Premio extraordinario de Trabajo Fin de Máster curso 2015-2016. Investigación Biomédica TraslacionalLa psoriasis y la dermatitis atópica son las enfermedades inflamatorias de la piel con mayor incidencia a nivel mundial. Sin embargo, las aproximaciones terapéuticas disponibles se limitan al control de brotes agudos mediante antiinflamatorios de la familia de los corticoides o inhibidores de la calcineurina. En los resultados de este trabajo, se han diseñado dos productos, para su uso frecuente con carácter preventivo en el cuidado de la piel afectada por estas enfermedades, basados en la combinación de extractos botánicos y principios activos aprobados para su uso directo sobre la piel. La entidad colaboradora dispone de una librería de más de 200 ingredientes activos, cuya aplicabilidad se ha caracterizado mediante la plataforma de análisis multiparamétrico SimDerma®, desarrollada por la empresa, que contiene múltiples dianas biológicas de interés en dermatología y dermocosmética. Para el óptimo aprovechamiento de la información proporcionada por la plataforma de análisis, la empresa desarrolló además la herramienta de gestión informática INCOS®, destinada al diseño racional de combinaciones de compuestos activos orientadas a indicaciones dermatológicas específicas en base a los resultados de SimDerma®. En el presente trabajo se ha desarrollado un LIMS (Laboratory Information Management System), que facilita el almacenamiento de la información proporcionada por la plataforma SimDerma® y su uso por la herramienta INCOS®. Así mismo, se ha creado y validado una versión actualizada del motor de búsqueda empleado por INCOS®, que posteriormente se ha aplicado en la creación de los productos para psoriasis y dermatitis atópica

EHP-101 alleviates angiotensin II-induced fibrosis and inflammation in mice

Some cannabinoids showed anti-inflammatory and antifibrotic activities. EHP-101 is an oral lipidic formulation of the novel non-psychotropic cannabidiol aminoquinone VCE-004.8, which showed antifibrotic activity in murine models of systemic sclerosis induced by bleomycin. We herein examined the effect of EHP-101 on cardiac and other organ fibrosis in a mouse model induced by Angiotensin II. VCE-004.8 inhibited TGFβ- and Ang II-induced myofibroblast differentiation in cardiac fibroblasts detected by α-SMA expression. VCE-004.8 also inhibited Ang II-induced ERK 1 + 2 phosphorylation, NFAT activation and mRNA expression of IL1β, IL6, Col1A2 and CCL2 in cardiac fibroblasts. Mice infused with Ang II resulted in collagen accumulation in left ventricle, aortic, dermal, renal and pulmonary tissues; oral administration of EHP-101, Ajulemic acid and Losartan improved these phenotypes. In myocardial tissue, Ang II induced infiltration of T cells and macrophages together with the accumulation of collagen and Tenascin C; those were all reduced by either EHP-101 or Losartan treatment. Cardiac tissue RNA-Seq analyses revealed a similar transcriptomic signature for both treatments for inflammatory and fibrotic pathways. However, the gene set enrichment analysis comparing data from EHP-101 vs Losartan showed specific hallmarks modified only by EHP-101. Specifically, EHP-101 inhibited the expression of genes such as CDK1, TOP2A and MKi67 that are regulated to the E2 factor family of transcription factors. This study suggests that the oral administration of EHP-101 prevents and inhibits cardiac inflammation and fibrosis. Furthermore, EHP-101 inhibits renal, pulmonary and dermal fibrosis. EHP-101 could offer new opportunities in the treatment of cardiac fibrosis and other fibrotic diseases

Betulinic Acid Hydroxamate is Neuroprotective and Induces Protein Phosphatase 2A-Dependent HIF-1α Stabilization and Post-transcriptional Dephosphorylation of Prolyl Hydrolase 2

Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder characterized by unwanted choreatic movements, behavioral and psychiatric disturbances, and dementia. The activation of the hypoxic response pathway through the pharmacological inhibition of hypoxia-inducing factor (HIF) prolyl-hydroxylases (PHDs) is a promising approach for neurodegenerative diseases, including HD. Herein, we have studied the mechanism of action of the compound Betulinic acid hydroxamate (BAH), a hypoximimetic derivative of betulinic acid, and its efficacy against striatal neurodegeneration using complementary approaches. Firstly, we showed the molecular mechanisms through which BAH modifies the activity of the PHD2 prolyl hydroxylase, thus directly affecting HIF-1α stability. BAH treatment reduces PHD2 phosphorylation on Ser-125 residue, responsible for the control of its hydrolase activity. HIF activation by BAH is inhibited by okadaic acid and LB-100 indicating that a protein phosphatase 2A (PP2A) is implicated in the mechanism of action of BAH. Furthermore, in striatal cells bearing a mutated form of the huntingtin protein, BAH stabilized HIF-1α protein, induced Vegf and Bnip3 gene expression and protected against mitochondrial toxin-induced cytotoxicity. Pharmacokinetic analyses showed that BAH has a good brain penetrability and experiments performed in a mouse model of striatal neurodegeneration induced by 3-nitropropionic acid showed that BAH improved the clinical symptoms. In addition, BAH also prevented neuronal loss, decreased reactive astrogliosis and microglial activation, inhibited the upregulation of proinflammatory markers, and improved antioxidant defenses in the brain. Taken together, our results show BAH’s ability to activate the PP2A/PHD2/HIF pathway, which may have important implications in the treatment of HD and perhaps other neurodegenerative diseases

RICORS2040 : The need for collaborative research in chronic kidney disease

Chronic kidney disease (CKD) is a silent and poorly known killer. The current concept of CKD is relatively young and uptake by the public, physicians and health authorities is not widespread. Physicians still confuse CKD with chronic kidney insufficiency or failure. For the wider public and health authorities, CKD evokes kidney replacement therapy (KRT). In Spain, the prevalence of KRT is 0.13%. Thus health authorities may consider CKD a non-issue: very few persons eventually need KRT and, for those in whom kidneys fail, the problem is 'solved' by dialysis or kidney transplantation. However, KRT is the tip of the iceberg in the burden of CKD. The main burden of CKD is accelerated ageing and premature death. The cut-off points for kidney function and kidney damage indexes that define CKD also mark an increased risk for all-cause premature death. CKD is the most prevalent risk factor for lethal coronavirus disease 2019 (COVID-19) and the factor that most increases the risk of death in COVID-19, after old age. Men and women undergoing KRT still have an annual mortality that is 10- to 100-fold higher than similar-age peers, and life expectancy is shortened by ~40 years for young persons on dialysis and by 15 years for young persons with a functioning kidney graft. CKD is expected to become the fifth greatest global cause of death by 2040 and the second greatest cause of death in Spain before the end of the century, a time when one in four Spaniards will have CKD. However, by 2022, CKD will become the only top-15 global predicted cause of death that is not supported by a dedicated well-funded Centres for Biomedical Research (CIBER) network structure in Spain. Realizing the underestimation of the CKD burden of disease by health authorities, the Decade of the Kidney initiative for 2020-2030 was launched by the American Association of Kidney Patients and the European Kidney Health Alliance. Leading Spanish kidney researchers grouped in the kidney collaborative research network Red de Investigación Renal have now applied for the Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) call for collaborative research in Spain with the support of the Spanish Society of Nephrology, Federación Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Riñón and ONT: RICORS2040 aims to prevent the dire predictions for the global 2040 burden of CKD from becoming true

Análisis funcional y modelado de circuitos de señalización celular con datos transcriptómicos y proteómicos

Biomedical research models try to leverage useful insights for the sake of human health. Such models emerge from data, and, in recent years, the advent of omics technologies has revolutionized the way molecular data is generated and processed. Omics technologies allow the systematic evaluation of the molecules in a sample, generating large amounts of data that need to be analyzed and interpreted through computational approaches. Particularly, in the functional analysis step, molecular features are usually combined with prior knowledge to reduce its dimension and increase its interpretability. Across the different functional analysis approaches, those that try to model altered cellular signaling circuits hold the promise to reveal disease mechanisms and to allow the development of effective treatments. Cellular signaling can be traced and modeled from multiple molecular layers, but first proteomics, then transcriptomics and finally genomics offer the closer look to signaling processes. Among them, due to its balance between technology and closeness to the phenotype, the sequencing of RNA molecules (RNA-Seq), has gained great popularity in the past few years. In the present work, we develop new computational tools to deepen on the analysis and modeling of cellular signaling circuits from transcriptomic and proteomic data. First, we developed MIGNON, a novel workflow for the analysis of RNA-Seq data that can analyze the genomic and transcriptomic information extractable from this technique. MIGNON offers a mechanistic signaling framework to combine the two levels of information, generating an output easy to interpret and link to a given phenotype. Second, we applied and evaluated different computational strategies to infer altered cellular signaling circuits from transcriptomic, proteomic and phosphoproteomic data, highlighting the similarities and differences between them. Finally, we created a basic toolkit to perform the visualization, differential analysis and classic functional analysis of transcriptomic and proteomic data that was applied to create, reinforce, or refute hypotheses in different biomedical research contexts. Overall, this thesis work aims to improve the functional analysis of transcriptomic and proteomic data, providing the research community with classic and novel methodologies in the form of software packages. In addition to the novelty of MIGNON and of the comparison of strategies to model cellular signaling circuits, we believe that this work can help to widen the bottleneck constituted by the omic data interpretation in biomedical research contexts.Los modelos científicos empleados en la investigación biomédica pretenden generar información útil para mejorar la salud humana. Estos modelos emergen a partir de datos y, en los últimos años, la llegada y el perfeccionamiento de las tecnologías ómicas ha revolucionado la forma en la que los datos moleculares son generados y procesados. Las tecnologías ómicas permiten evaluar sistemáticamente las moléculas en una muestra biológica, generando una gran cantidad de datos que deben ser analizados e interpretados a través de aproximaciones computacionales. Concretamente, en el análisis funcional, los datos ómicos se combinan con información previa, reduciendo su dimensión e incrementando su interpretabilidad. De entre las diferentes estrategias de análisis funcional, aquellas que intentan modelar los circuitos de señalización alterados son especialmente prometedores de cara a revelar los mecanismos subyacentes a procesos patológicos, permitiendo el desarrollo efectivo de nuevos tratamientos. Este modelado se puede llevar a cabo con diferentes capas moleculares, pero, las técnicas proteómicas, transcriptómicas y genómicas, en ese orden, ofrecen la visión más cercana a los procesos de señalización. De entre ellas, debido a su equilibrio entre desarrollo tecnológico y cercanía al fenotipo, la secuenciación de moléculas de ARN (RNA-Seq) ha ganado una gran popularidad en los últimos años. En este trabajo, hemos desarrollado nuevas herramientas computacionales para profundizar en el análisis y modelado de circuitos de señalización celular a partir de datos transcriptómicos y proteómicos. En primer lugar, desarrollamos MIGNON, un nuevo workflow para el análisis de datos de RNA-Seq capaz de analizar la información genómica y transcriptómica que se puede extraer de esta técnica. Además, MIGNON ofrece la posibilidad de combinar los dos niveles de información en el contexto de un modelo de señalización celular, generando un resultado fácil de interpretar y de vincular a determinados fenotipos. En segundo lugar, aplicamos y evaluamos diferentes estrategias computacionales para inferir circuitos de señalización celular a partir de datos transcriptómicos, proteómicos y fosfoproteómicos, explorando la similitudes y diferencias entre ellos. Finalmente, creamos un kit computacional para llevar a cabo la visualización y el análisis estadístico y funcional de datos transcriptómicos y proteómicos. Este kit fue aplicado para crear, reforzar o refutar hipótesis en diferentes contextos de investigación biomédica. En resumen, el trabajo de esta tesis pretende mejorar el análisis funcional de datos transcriptómicos y proteómicos, proporcionando a la comunidad metodologías novedosas y clásicas en forma de nuevos paquetes de software. Además de la novedad de MIGNON y de la comparación de estrategias para modelar los circuitos de señalización celular, creemos que este trabajo puede ayudar a ensanchar el cuello de botella que representa el análisis e interpretación de datos ómicos en la investigación biomédica

Hydrochemical Characterization of an Acid Mine Effluent from Concepcion Mine Using Classical Statistic and Fuzzy Logic Techniques

This work focuses on the physical-chemical characterization of a mining effluent affected by acid mine drainage (AMD) from its source to the confluence in the Odiel river, one of the most polluted rivers by AMD worldwide, in order to understand the reactions involved in the modifications in the chemical characteristics of water and precipitates resulting from water–rock–atmosphere interaction in an environment highly affected by mining activity without corrective measures. The channel starts in an open pit lake through one of the Concepción Mine main galleries, located in the Iberian Pyrite Belt, about 10 km northwest of Rio Tinto mining complex (southwest Spain). This gallery intercepts one of the largest and oldest underground mining work locations called “gallery Carmen”, allowing the exit of AMD affected waters. This channel is the first AMD polluting source in the Odiel basin. Thus, at the end of the rainy season, we conducted water sampling along this channel, from its source to its mouth, to further analyse its characterization and interpret the cause–effect relationships through the application of Fuzzy Logic and classical statistics tools. The interdependent relationship between the measured physicochemical parameters are set in order to propose a model, capable of describing the evolution of contaminants in response to the processes and reactions taking place within the affected channel and the Odiel river. The present work concluded the existence of natural attenuation processes for the mining channel, despite the entrances of other drainages in the AMD channel with different hydrochemical characteristics imposing modifications on it. This indicates that these media have a high vulnerability to external stimul

Chocó bio-innovador y sustentable

La formulación del Plan Estratégico Regional en Ciencia, Tecnología e Innovación del departamento del Chocó (PERCTI) tiene como propósito central señalar el camino para fortalecer el desarrollo propio e intercambio de mejores prácticas en sectores claves; reconocer la formación de expertos en áreas temáticas priorizadas; fortalecer la capacitación del talento humano mediante el aprovechamiento de capacidades instaladas en el territorio; coadyuvar a la transferencia de tecnologías necesarias para impulsar el desarrollo endógeno sustentable y, por supuesto, incentivar la incorporación de conocimiento científico y tecnológico en la cotidianidad de las personas para mejorar su calidad de vida

Formin Homology 2 Domain Containing 3 (FHOD3) Is a Genetic Basis for Hypertrophic Cardiomyopathy.

The genetic cause of hypertrophic cardiomyopathy remains unexplained in a substantial proportion of cases. Formin homology 2 domain containing 3 (FHOD3) may have a role in the pathogenesis of cardiac hypertrophy but has not been implicated in hypertrophic cardiomyopathy. This study sought to investigate the relation between FHOD3 mutations and the development of hypertrophic cardiomyopathy. FHOD3 was sequenced by massive parallel sequencing in 3,189 hypertrophic cardiomyopathy unrelated probands and 2,777 patients with no evidence of cardiomyopathy (disease control subjects). The authors evaluated protein-altering candidate variants in FHOD3 for cosegregation, clinical characteristics, and outcomes. The authors identified 94 candidate variants in 132 probands. The variants' frequencies were significantly higher in patients with hypertrophic cardiomyopathy (74 of 3,189 [2.32%]) than in disease control subjects (18 of 2,777 [0.65%]; p  FHOD3 is a novel disease gene in hypertrophic cardiomyopathy, accounting for approximately 1% to 2% of cases. The phenotype and the rate of cardiovascular events are similar to those reported in unselected cohorts. The FHOD3 gene should be routinely included in hypertrophic cardiomyopathy genetic testing panels

Biodiversidad 2015. Reporte de Estado y Tendencias de la Biodiversidad Continental de Colombia

El propósito de este documento es fortalecer la capacidad de agentes públicos y privados para la aplicación de la PNGIBSE, que constituye en sí misma una apuesta de interfaz entre ciencia, política y sociedad en la perspectiva de construir sostenibilidad en el desarrollo. Además de ello, representa un insumo para el seguimiento a los compromisos del país frente a convenios e iniciativas internacionales (CDB, IPBES, OCDE), así como un mecanismo pedagógico para generar interés, conciencia y apropiación de las diferentes dimensiones de la biodiversidad del país. En esta oportunidad, el reporte avanza en el desarrollo de nuevas infografías vinculadas con diferentes fuentes de información que garantizan la calidad de los datos con los que se propone y representa el estado de la biodiversidad y de su gestión en Colombia. Incluye como novedad la presentación de material en portal web dedicado (reporte.humboldt.org.co), de manera que todas las personas puedan apropiarse e interactuar con el contenido de manera más efectiva. La perspectiva es construir un modelo en tiempo real del trabajo que se desarrolla en el país para conocer, proteger, utilizar o restaurar su biodiversidad y servicios ecosistémicos, promoviendo la apropiación de todos los ciudadanos e instituciones en la tarea. Biodiversidad 2015, es evidente, aún no está en capacidad de dar cuenta de todos los procesos de gestión de biodiversidad que se dan en Colombia, liderados por múltiples actores y a todas las escalas. Paulatinamente esperamos poder abrir el espacio para incrementar la visibilidad de todas y cada una de las iniciativas que se adelanten, a sabiendas de que la posibilidad de encontrar nuevas respuestas y mejores prácticas no depende del Instituto ni de ninguna instancia en particular, sino de la capacidad colectiva de aprendizaje. Así, esperamos que este nuevo paso en la construcción de un producto colaborativo sea del interés de todos y nos permita avanzar en esa dirección. reporte.humboldt.org.coBogotá, D. C

Biodiversidad 2015. Estado y tendencias de la biodiversidad continental de Colombia

El propósito de este documento es fortalecer la capacidad de agentes públicos y privados para la aplicación de la PNGIBSE, que constituye en sí misma una apuesta de interfaz entre ciencia, política y sociedad en la perspectiva de construir sostenibilidad en el desarrollo. Además de ello, representa un insumo para el seguimiento a los compromisos del país frente a convenios e iniciativas internacionales (CDB, IPBES, OCDE), así como un mecanismo pedagógico para generar interés, conciencia y apropiación de las diferentes dimensiones de la biodiversidad del país.Bogotá, D. C., ColombiaInstituto de Investigación de Recursos Biológicos Alexander von Humboldtreporte.humboldt.org.coreporte.humboldt.org.co/biodiversidad/en