Aplicación de la Topología Molecular para la predicción de la actividad frente a leishmania de un grupo de compuestos derivados del pirrol [1,2-α] quinoxalina

Leishmaniasis is present among the six greatest diseases reported in the WHO's Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Nowadays, the available drugs show high toxicities or resistance has been developed. Therefore the search of new compounds that possess anti-leishmania activity is an attractive chemotherapeutic option. In the present study we have applied molecular topology and multilineal regression analysis to develop a QSAR model able to predict the activity of a series of pyrrolo [1,2-α] quinoxaline-derived compounds against L. major and L. donovani. Once validated the selected topological models, a molecular screening has been performed and new quinoxaline derivatives with potential anti-leishmania activity have been selected.La leishmaniasis se encuentra entre las seis enfermedades más importantes en el Programa Especial de Investigación y Adiestramiento en Enfermedades Tropicales (TDR) de la OMS. Los fármacos disponibles actualmente presentan altas toxicidades o se han desarrollado resistencias para los mismos, de modo que buscar nuevos compuestos que posean actividad anti-leishmánica es una opción quimioterapéutica atractiva. En el presente estudio hemos utilizado la topología molecular y el análisis de regresión multilineal para el desarrollo de un modelo QSAR capaz de predecir la actividad frente a L. major y L. donovani de un grupo de compuestos derivados del pirrol [1,2-α] quinoxalina.  Validados los modelos topológicos seleccionados, se ha realizado un cribado molecular y se han seleccionado nuevos derivados de la quinoxalina con potencial actividad anti-leishmánica

Búsqueda de modelos QSAR para la actividad repelente de sesquiterpenos naturales frente al mosquito de la Fiebre Amarilla, Aedes aegypti

El objetivo de este trabajo ha sido desarrollar modelos QSAR aplicando la topología molecular y el análisis de regresión multilineal para la predicción de la repelencia espacial frente al mosquito de la Fiebre Amarilla,  Aedesa egypti  de un grupo de sesquiterpenos naturales. Validados los modelos, se realiza un cribado molecular y se seleccionan nuevos sesquiterpenos potencialmente activos

Atom-based 3D-chiral quadratic indices. Part 3: prediction of the binding affinity of the stereoisomers of fenoterolto the β2 adrenergic receptor

The non-stochastic and stochastic atom-based three dimensional(3D)-chiral quadratic indices are applied to predictthe binding affinities of 26 stereoisomers of fenoterol with the  β2-adrenoceptor (β2-AR). The prediction of β2-ARbinding affinities of the stereoisomers is carried out by multiple linear regression analysis. Two statistically significant QSAR models are obtained when non-stochastic (R 2= 0.941 and  s = 0.19) and stochastic (R2 = 0.947 and s =0.18) 3D-chiral quadratic indices are used. These models show adequate predictive power (assessed by the leaveone-out cross-validation experiment), yielding values of  q2= 0.909 ( scv = 0.219) and q2 = 0.917 (scv = 0.208), respectively. These models compare favorably with a 3D-QSAR equation obtained with the CoMFA method (R 2 = 0.920, q2= 0.847 and  scv = 0.309). The results of our work demonstrate the usefulness of our topological approach for theprediction of biological activity, even in those studies in which the three-dimensional configuration of the chemicalsplay an important role in the bioactivity

Aplicación de la topología molecular para la predicción de biodegradación anaerobia de clorofenoles

Se ha aplicado la topología molecular y el análisis de regresión multilineal en la búsqueda de un modelo de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR) capaz de predecir la capacidad de biodegradación anaerobia de un grupo de clorofenoles. Tomando el valor de la constante de velocidad de desaparición del derivado clorofenólico ,log k, como variable dependiente y los descriptores topológicos como variables independientes, se obtuvo una ecuación con tres variables y coeficientes de correlación y de predicción , R2=0.9291 y Q2=0.870. El modelo fue validado a través de una validación interna y un test de aleatoriedad. Los resultados obtenidos muestran una alta capacidad de predicción para la biodegradación de los compuestos analizados

Prediction of the Binding Affinity between Fenoterol Derivatives and the β2-Adrenergic Receptor Using Atom-Based 3D-Chiral Linear Indices

The non-stochastic and stochastic atom-based 3D-chiral quadratic indices were applied to the study of the β2-adrenoceptor (β2-AR) agonist effect (binding affinities) between a set of 26 stereoisomers of fenoterol, reported with this activity. Linear multiple regression analysis was carried out to predict the β2-AR binding affinities of the stereoisomers. Two statistically significant QSAR models, able to describe more than the 92% of the variance of the experimental binding affinities, were obtained using non-stochastic (R2 = 0.924 and s = 0.21) and stochastic (R2 = 0.92 and s = 0.22) 3D-chiral linear indices, respectively. The predictability and stability (robustness) of the obtained models (assessed by the leave-one-out cross-validation experiment) yielded values of q2 = 0.893 (scv = 0.237) and q2 = 0.886 (scv = 0.245), respectively. The results obtained with our approach were slightly better than the results of a 3D-QSAR model, obtained with the CoMFA method (R2 = 0.920, q2 = 0.847 and scv = 0.309). The results of our work demonstrate the usefulness of our topological approach for drug discovery of new lead compounds, even in those studies in which the three-dimensional configuration of the chemicals play an important role in the biological activity.Los índices lineales 3D-quirales no-estocásticos y estocásticos basados en relaciones de átomos son aplicados al estudio del efecto agonista (afinidad de unión) sobre el receptor adrenérgico β2 (β2-AR) entre una serie de 26 estereoisómeros del fenoterol, a los cuales se les ha reportado esta actividad. Una regresión lineal múltiple es llevada a cabo para predecir la afinidad de unión β2-AR de los estereoisómeros. Se obtienen dos modelos QSAR estadísticamente significativos, capaces de describir más del 92 % de la varianza experimental de las afinidades de unión, empleando los índices lineales 3D-quirales no-estocásticos (R2 = 0.924 y s = 0.21) y estocásticos (R2 = 0.92 y s = 0.22) respectivamente. El poder predictivo y la robustez de los modelos obtenidos (comprobados mediante una validación cruzada dejando-uno-fuera) alcanzan valores de q2 = 0.893 (scv = 0.237) y q2 = 0.886 (scv = 0.245), correspondientemente. Los resultados obtenidos con nuestro enfoque fueron ligeramente superiores a aquellos resultados obtenidos previamente con un modelo 3D-QSAR, empleando el método CoMFA (R2 = 0.920, q2 = 0.847 y scv = 0.309). Los resultados de nuestro trabajo demuestran la utilidad de nuestro enfoque topológico para el descubrimiento de nuevos compuestos líderes candidatos a fármacos, incluso para estudios en los cuales las conformaciones tridimensionales de los compuestos juegan un rol fundamental en la actividad biológica.Ciencias Experimentale

Aplicación de la topología molecular en la búsqueda de nuevos compuestos derivados del 4-nitro-imidazol activos frente al Tripanosoma brucei

Human African Trypanosomiasis, caused by the protozoan parasite Trypanosoma brucei, is characterized by a disabling chronic infectious process affecting millions of people worldwide. The therapeutic arsenal against this disease usually requires intravenous suministración, hindering accessibility and adherence to therapy. It has developed a topological mathematical model aimed to finding new compounds derived from 1-aryl-4-nitro-1H-imidazol with potential anti-trypanosome activity. Using linear discriminant analysis (LDA) was obtained a model capable of predicting correctly the activity of 93% of the studied compounds. The model has been subjected to an internal validation using the jack-knife test or leave-one-out and an internal cross-validation. Following a virtual sweep or virtual screening ten new imidazole derivatives are proposed, with potential anti-trypanosome activity.La Tripanosomiasis Humana Africana, causada por el parásito protozoario de la especie Trypanosoma brucei, está caracterizada por un proceso infectivo crónico discapacitante que afecta a millones de personas en todo el mundo. El arsenal terapéutico frente a esta enfermedad, requiere generalmente suministración por vía parenteral, lo que dificulta la adhesión y accesibilidad del paciente al tratamiento. Se ha desarrollado un modelo topológico-matemático encaminado a buscar nuevos compuestos derivados del 1-aril-4-nitro-1H-imidazol con potencial actividad anti-tripanosómica. Utilizando el análisis lineal discriminante se ha obtenido un modelo capaz de predecir correctamente la actividad del 93% de los compuestos estudiados. Se ha sometido al modelo a una validación interna por medio del test de Jack-knife y de una validación cruzada. Tras realizar un cribado molecular virtual se proponen diez nuevos derivados imidazólicos con potencial actividad anti-tripanosómica

Aplicación de la topología molecular en la predicción de la actividad antiprotozoaria de derivados del benzimidazol

Se ha aplicado la topología molecular a la búsqueda de nuevos derivados del benzimidazol con actividad antiprotozoaria frente a Trichomonas vaginalis y Giardia intestinalis. A partir de los resultados del análisis lineal discriminante, dos modelos basados en cuatro descriptores (en el caso de T. vaginalis) y cinco descriptores (en el caso de G. intestinalis) demostraron ser capaces de predecir correctamente la actividad de cada compuesto analizado. Después de un cribado virtual aplicando ambos modelos, se proponen nuevas estructuras químicas potencialmente activas frente a T. vaginalis y G. intestinalis.Molecular topology has been applied to search for new benzimidazole derivatives with antiprotozoal activity against Trichomonas vaginalis and Giardia intestinalis. From linear discriminant analysis results, two models based on 4 descriptors (in the case of T. vaginalis) and 5 descriptors (in the case of G. intestinalis), demonstrated to be capable to predict correctly the activity of each compound tested. After a virtual screening using both models, new chemical structures potentially active against T. vaginalis and G. intestinalis are proposed.Ciencias Experimentale

Application of molecular topology to the prediction of the phenoloxidase inhibition by a group of benzaldehyde thiosemicarbazone and their derivatives

A topological-mathematical model has been arranged to search for new derivatives of benzaldehyde thiosemicarbazone and related compounds acting as phenoloxidase inhibitors. By using multilinear regression analysis a function with two descriptors, 1χv, 4χpv and r2 = 0,940 was capable to predict adequately the IC50 for each compound.After carrying out a virtual screening based upon such a model, new structures potentially active against the enzyme are proposed

Aplicación de la topología molecular al análisis de la actividad antimalárica de 4-Aminobiciclo[2.2.2]Octan-2-il 4-Aminobutanoatos y sus análogos etanoatos y propanoatos

La malaria es una enfermedad que causa uno de los mayores índices de mortalidad en todo el mundo. Actualmente, el número de casos y muertes continúa en aumento, debido a, entre otros factores, la resistencia que el parásito ha desarrollado frente a los tratamientos. Con el tiempo, se han estudiado nuevas moléculas para ser utilizadas como tratamiento frente a esta enfermedad. En este estudio se realizó un análisis de la actividad antimalárica de los 4-Aminobiciclo[2.2.2] octan-2-il 4-aminobutanoatos y sus análogos etanoatos y propanoatos, usando la topología molecular para desarrollar un modelo de relación cuantitativa estructura-actividad QSAR. Mediante el empleo del análisis lineal discriminante se seleccionó una función capaz de clasificar correctamente 32 de 35 compuestos analizados según su actividad antimalárica. El modelo clasificó el 82,35 % de las moléculas consideradas activas de manera experimental y discriminó el 100 % de las moléculas inactivas como tales. Aplicando el análisis de regresión multilineal se seleccionó una función capaz de predecir la actividad antimalárica de cada compuesto en términos de pIC 50. Para la validación del modelo se emplearon la técnica de validación cruzada y un test de aleatoriedad. Tras este análisis, se han propuesto nuevas estructuras antimaláricas potencialmente activas.Malaria causes one of the highest mortality rates worldwide. Malaria cases and malaria deaths are still increasing due to, among other factors, the resistance that the parasite has developed to treatments. New molecules have been analyzed to be used as treatment for this disease. The present study predicts the antiplasmodial activity of the Aminobicyclo[2.2.2]octan-2-yl 4-aminobutanoates and their equivalents ethanoates and propanoates using molecular topology to develop a quantitative structure-activity relation (QSAR) model. Linear discriminant analysis was used to find a mathematical statement able to classify 32 of 35 compounds accurately by their antiplasmodial activity. The model classified 82.35 % of molecules considered active with experimental methods, and differentiated 100 % of the inactive molecules as such. Multilinear regression analysis was applied to find an equation with the ability to predict the antiplasmodial activity of each compound in terms of pIC50. Crossvalidation and randomness tests were carried out to validate this model. Finally, new potential antiplasmodial molecules have been proposed.Ciencias Experimentale

Predicción de la actividad anti-Trypanosoma brucei rhodesiense de un grupo de 3,5-Difenilisoxazoles dicationicos por medio de la Topología Molecular

Currently, there are more than 65 million people at risk of contracting sleeping sickness caused by Trypanosoma brucei. Available treatments for this parasitic disease are limited and have side effects. There is a necessity to investigate novel, effective compounds that also yield low in toxicity. Quantitative Structure-Activity Relationship models (QSAR) have been used in this study for predicting anti-Trypanosoma brucei activity and potency in a group of dicationic 3,5-Diphenylisoxazoles. Linear Discriminant Analysis (LDA) correctly classified anti-Trypanosoma brucei activity in 100 % of cases (sensitivity) and inactivity in 86.7 % (specificity). Theoretical bioactivity (pIC50) of the studied compounds was predicted using Multilinear Regression Analysis (MLRA), demonstrating a high correlation between in vitro and in silico results (r2=0.82). Topologic models obtained with LDA and MLRA were applied to the screening of a group of dicationic analogs which presented a high in silico activity. These compounds when selected for in vitro analysis could reduce both time and costs in future drug research.Actualmente más de 65 millones de personas se encuentran en riesgo de contraer la enfermedad del sueño producida por Trypanosoma brucei. Los tratamientos actuales para esta parasitosis son limitados y poseen efectos colaterales, por lo que es necesario buscar nuevos compuestos activos que sean potentes y de baja toxicidad. En este estudio se utilizaron los métodos de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR) para predecir potencia y actividad anti-Trypanosoma brucei rhodesiense de un grupo de 3,5-Difenilisoxazoles Dicationicos. Mediante el Análisis Lineal Discriminante (ALD) se clasificó correctamente la actividad anti-Trypanosoma brucei en el 100% de los casos (sensibilidad) y la inactividad en el 86,7% (especificidad). Adicionalmente, a través del análisis de regresión multilineal (MLRA) se predijo la bioactividad teórica (pIC50) de los compuestos estudiados, mostrando una elevada correlación de los resultados obtenidos in vitro e in silico (r2=0,82). Finalmente, los modelos topológicos obtenidos en el ALD y MLRA fueron aplicados a un grupo de análogos dicatiónicos para cribado molecular que presentaron una teórica elevada actividad y podrían ser seleccionados para su futuro análisis in vitro ahorrando tiempo y costes en la búsqueda de futuros tratamiento