In the literature: July 2022.

Targeting HER2-AXL Heterodimerization To Overcome Resistance To HER2 Blockade In Breast Cance

Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas

T-cell engager; Eeuroendocrine carcinoma; Small-cell lung cancerAcoplador de cèl·lula T; Carcinoma neuroendocrí; Càncer de pulmó de cèl·lules petitesAcoplador de célula T; Carcinoma neuroendocrino; Cáncer de pulmón de células pequeñasPoorly differentiated neuroendocrine carcinomas such as small-cell lung cancer (SCLC) have poor survival and high relapse rates. DLL3 is found on these carcinomas and has become a target of increasing interest in recent years. The bispecific DLL3/CD3 T-cell engager BI 764532 has been shown to induce complete tumor regression in a human T cell-engrafted mouse model. Here, we describe the study design of a first-in-human, phase I, multicenter, open-label, non-randomized, dose-escalation study in patients with SCLC or other DLL3-positive neuroendocrine carcinomas. The study will determine the maximum tolerated dose and evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of BI 764532 monotherapy.This study was funded by Boehringer Ingelheim. M Wermke received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Lilly; reports consulting or advisory role for Bristol-Myers Squibb, Novartis, Pfizer, Cellex GmbH, Lilly, Boehringer Ingelheim, ISA Pharmaceuticals, GEMoaB, Roche, MSD, AstraZeneca, Amgen, Immatics; received research funding from Roche; travel, accommodations, expenses from Pfizer, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Roche Amgen, GEMoaB. E Felip received personal fees for advisory boards from AbbVie, Guardant Health, Janssen, Medscape, Merck KGaA, GlaxoSmithKline, Bayer; advisory board and speakers' bureau fees from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda; speakers' bureau fees from Prime Oncology, Touchime; research funding from Grant for Oncology Innovation (GOI), Fundacion Merck Salud; Grífols: independent member of the board. Y Kuboki received honoraria from Taiho, ONO, Bayer, Sanofi; consulting fees from Takeda, Boehringer Ingelheim, Taiho; grants or funds from Taiho, Takeda, ONO, AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Incyte, Amgen, Chugai, GSK, Genmab, Astellas, Daiichi-Sankyo. D Morgensztern received consulting fees from AbbVie, Gilead, PharmaMar, Lilly, Bristol-Myers Squibb, G1 Therapeutics, Mirati, Boehringer Ingelheim. ZO' Hamed, M Liu and M Studeny report employment with Boehringer Ingelheim. TK Owonikoko received consulting fees from Novartis, Celgene, Lilly, Sandoz, AbbVie, Eisai, G1 Therapeutics, Takeda, Seattle Genetics, Bristol-Myers Squibb, MedImmune, BerGenBio, Lilly, Amgen, AstraZeneca, PharmaMar, Boehringer Ingelheim, EMD Serono, XCovery, Bayer, Heron Pharmaceutical, ARMO BioSciences, Merck, Bayer, Jazz Pharmaceuticals; and research funding from Novartis, Astellas Pharma, Bayer, StemCentRx, Regeneron, AstraZeneca/MedImmune, AbbVie, G1 Therapeutics, Bristol-Myers, Corvus Pharmaceuticals, United Therapeutics, Amgen, Loxo/Lilly, Fujifilm, Pfizer, Aeglea Biotherapeutics, Incyte, Merck, Mersana, Turning Point, and Oncorus. V Gambardella reports no conflicts of interest. All authors met criteria for authorship as recommended by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) and did not receive payment related to the development of the manuscript. The authors have no other relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript apart from those disclosed

Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas

Poorly differentiated neuroendocrine carcinomas such as small-cell lung cancer (SCLC) have poor survival and high relapse rates. DLL3 is found on these carcinomas and has become a target of increasing interest in recent years. The bispecific DLL3/CD3 T-cell engager BI 764532 has been shown to induce complete tumor regression in a human T cell-engrafted mouse model. Here, we describe the study design of a first-in-human, phase I, multicenter, open-label, non-randomized, dose-escalation study in patients with SCLC or other DLL3-positive neuroendocrine carcinomas. The study will determine the maximum tolerated dose and evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of BI 764532 monotherapy

Towards sustainability in European agricultural firms

Agricultural activity plays an important role in all 28 Member States (MS) of the European Union (EU) in terms of: -Economics, -Environmental, -Social, and -Political activity. The sector also provides: -agricultural goods and services to support food security; -exports and imports at European and World level; -creation of direct and indirect jobs; and -the maintenance of population living in rural and regional areas.N/

A systems-level analysis highlights microglial activation as a modifying factor in common forms of human epilepsy

The common human epilepsies are associated with distinct patterns of reduced cortical thickness, detectable on neuroimaging, with important clinical consequences. To explore underlying mechanisms, we layered MRI-based cortical structural maps from a large-scale epilepsy neuroimaging study onto highly spatially-resolved human brain gene expression data, identifying >2,500 genes overexpressed in regions of reduced cortical thickness, compared to relatively-protected regions. The resulting set of differentially-expressed genes shows enrichment for microglial markers, and in particular, activated microglial states. Parallel analyses of cell-specific eQTLs show enrichment in human genetic signatures of epilepsy severity, but not epilepsy causation. Post mortem brain tissue from humans with epilepsy shows excess activated microglia. In an experimental model, depletion of activated microglia prevents cortical thinning, but not the development of chronic seizures. These convergent data strongly implicate activated microglia in cortical thinning, representing a new dimension for concern and disease modification in the epilepsies, potentially distinct from seizure control

Mecanismos de resistencia primaria y secundaria a tratamiento anti HER2 en cancer gástrico HER2 positivo

El cáncer gástrico (CG) cuando se diagnostica en estadio avanzado debe considerarse una enfermedad incurable, con una mediana de supervivencia global (OS) de 12 meses. La identificación de las características moleculares de CG ha llevado al descubrimiento de rutas intracelulares y genes que contribuyen a la carcinogénesis (1). Entre estas alteraciones, la amplificación de HER2, detectable en 7-14% de los casos (2), juega un papel clave en el crecimiento celular, en la supervivencia y en la diferenciación celular (3-4). Un ensayo fase III, demostró el beneficio derivado de añadir trastuzumab, anticuerpo monoclonal que se une de manera selectiva y eficiente al receptor HER2, a quimioterapia basada en platino. En dos estudios fase III, lapatinib, un inhibidor de la actividad tirosina quinasa del dímero HER1-HER2, no demostró un beneficio clínico estadisticamente significativo. A pesar de la identificación de HER2 como biomarcador, la mayoría de los pacientes tratados con trastuzumab desarrollan una resistencia al tratamiento, primaria o secundaria (5). El presente trabajo se centra en la búsqueda de mecanismos moleculares implicados tanto en la resistencia primaria como en la resistencia adquirida a tratamientos anti HER2 en cáncer gástrico HER2 positivo. Para evaluar los posibles mecanismos de resistencia primaria se ha seleccionado un panel de líneas celulares comerciales que tienen amplificado el gen HER2 (SNU216, NCI N87 y OE19) y líneas HER2-negativas (AGS, SNU484). Diferentes ensayos de viabilidad han permitido caracterizar la sensibilidad de las líneas HER2-positivas a trastuzumab y lapatinib. La línea NCI N87 destaca por ser la más sensible a los dos fármacos mientras que la línea OE19 es insensible a trastuzumab. SNU216 es insensible a ambos fármacos. Se ha realizado una caracterización molecular de estas líneas, basada en un análisis mutacional por Sequenom y un exhaustivo análisis de expresión de proteínas. Estos estudios han permitido identificar la hiperactivación de las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR/RPS6 y MEK/MAPK, de una manera prevalente en las líneas celulares que presentan resistencia a tratamiento anti HER2. Ante las alteraciones observadas 120 se evaluó la viabilidad de todas las líneas tras el tratamiento con un inhibidor de MEK1/MEK2 (Pimasertib) y un inhibidor dual PI3K/TORC1/C2 (GSK458) solos o en combinación con trastuzumab o lapatinib. La combinación del inhibidor dual GSK 458 con trastuzumab o lapatinib disminuye de forma significativa la viabilidad celular en las líneas HER2 positivas, lo que permite concluir que la activación de PI3K/AKT/mTOR tiene un papel relevante en la resistencia primaria a tratamiento anti HER2. Para el estudio de los mecanismos moleculares implicados en resistencia secundaria a tratamientos anti HER2 se han generado diferentes modelos de resistencia tanto a trastuzumab como a lapatinib. Para ello se seleccionaron aquellas líneas celulares que presentaban mayor sensibilidad a tratamiento antiHER2 y mayor expresión de HER2, NCI N87 y OE19. Este trabajo ha permitido generar una librería de líneas resistentes a lapatinib (8 derivadas de las OE19 y 5 derivadas de las NCI N87) y 11 líneas resistentes a trastuzumab derivadas de las NCI N87, mediante tratamiento a dosis crecientes durante 4-5 meses. Para estudios posteriores se seleccionaron tres líneas resistentes a lapatinib, dos derivadas de las OE y una derivada de las NCI N87 y una línea resistente a trastuzumab. Para analizar los mecanismos moleculares implicados en la resistencia secundaria se ha realizado una serie de estudios tanto a nivel genómico (sequenom), transcriptómico (microarray de expresión, RT-PCR), como proteómico (ELISA “Pathscan array”, “Western blot”, inmuno fluorescencia) en los modelos seleccionados. Cuando se comparan las líneas parentales con las líneas resistentes derivadas, se observan cambios llamativos de expresión génica tanto a nivel de proteína como de mRNA, no observándose cambios genómicos relevantes. A nivel proteico se observa, en todos los modelos de resistencia generados, un aumento de SRC, RPS6, y STAT3 en mayor o menor medida. Los estudios funcionales, mediante ensayos de silenciamiento génico y ensayos de viabilidad tras el tratamiento con inhibidores, apuntan que PI3K/AKT/mTOR/RPS6 es una de las vías implicadas en 121 la resistencia adquirida a tratamiento anti HER2 en estos modelos. Por otro lado, se ha observado un aumento de expresión de diferentes miembros de la familia FGFR y efrinas, proteínas que se ha relacionado con la transición epitelio mesénquima (EMT) y el desarrollo de resistencia adquirida en otros modelos de tumores sólidos. Las líneas resistentes generadas efectivamente migran mas que sus parentales y expresan marcadores EMT. También debe destacarse que la línea resistente a trastuzumab presenta una mayor capacidad de formación de esferas en un cultivo 3D, característica típica de células madre de cáncer (CSCS). El análisis del transcriptoma de las OE19 y sus dos líneas derivadas, resistentes a lapatinib, ha permitido poner de relieve que 132 genes cambian su expresión de manera significativa y común en ambos modelos de resistencia. Mediante la anotación funcional de estos genes se demuestra que los procesos biológicos mas alterados en las líneas resistentes tienen que ver con el metabolismo celular, procesos de oxido-reducción, respuesta a drogas y regulación de la proliferación celular. Muchos de los genes alterados detectados en este trabajo se han asociado a mecanismos de resistencia a quimioterapia en otros modelos pero el papel en resistencia a fármacos anti diana no está tan estudiado. Un análisis detallado de los genes alterados indicó que muchos de estos genes tienen en su promotor secuencias ARE (Antioxidant Response Element), reconocidas por el factor de transcripción NRF2. Este factor induce la expresión de genes que codifican enzimas destoxificantes y antioxidantes y el aumento de su expresión/activación se ha relacionado con quimio resistencia en otros modelos. Análisis por western blot e inmunofluorescencia, demuestran un aumento de expresión y activación (translocación al núcleo) de NRF2 en todos nuestros modelos y por tanto su posible papel en la adquisición de resistencia a tratamientos anti HER2, cuestión que está siendo analizada en el laboratorio. Por otro lado, se ha puesto a punto el establecimiento de tumores, en ratones inmunodeprimidos, de todas las líneas resistentes generadas y sus parentales. Con el objetivo de realizar análisis funcionales de las alteraciones identificadas in vitro, se ha realizado un experimento piloto donde se han optimizado las condiciones para 122 la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTOR en los tumores implantados, observándose una clara disminución de la fosforilación de su efector RPS6 por inmunohistoquímica (IHC). Aunque por el número de ratones no es estadísticamente significativo también se ha observado un reducción del crecimiento tumoral por efecto del tratamiento. Finalmente, ante la evidente relación de la activación de RPS6 con la resistencia, tanto primaria como adquirida, a tratamientos antiHER2 en líneas celulares, se planteó un ensayo retrospectivo en muestras de pacientes diagnosticados con CG HER2 positivos que habían recibido tratamiento con trastuzumab. Se practicó una IHC de RPS6 fosforilada (pRPS6) y se relacionó con la PFS (Progression Free Survival). Los resultados no alcanzan una significación estadística pero se evidencia una tendencia hacia un menor beneficio clínico en los pacientes tratados con trastuzumab que presentan un aumento de pRPS6. Fue posible además analizar a una paciente que se diagnosticó con un cáncer de unión esófago gástrica HER2 positivo en estadio localmente avanzado que recibió tratamiento basado en platino más trastuzumab como tratamiento perioperatorio. Tras 4 ciclos la paciente se volvió a evaluar y se intervino, siendo finalmente un pT3 pN2 sin evidencia de respuesta a tratamiento neo adyuvante. El análisis de RPS6 en las muestras pre y post cirugía evidenció un nivel alto de pRPS6, confirmando el posible papel de esta proteína en el desarrollo de resistencia. Claramente estos datos son solo exploratorios y necesitan de una confirmación prospectiva

Votive altars: domestic signals to inhabit the Sacred

“Sacred” is an Indo-European word meaning “separate”. The Sacred, therefore, [. . . is] a quality that is inherent in that which has relation and contact with powers that man, not being able to dominate, perceives as superior to himself, and as such attributable to a dimension [. . . ] thought however as ”separate” and ”other” with respect to the human world » Galimberti, (2000). The so-called votive altar, autonomous or attached to a major building often present in the Mediterranean countries, belong to the dimension of the Sacred.Votive altars - present in an old neighborhood of peasant origin in the suburbs of Naples called Ponticelli - are almost always placed in the interstices between street and courtyard (a self-built residential typology modeled over time by the inhabitants and which often forms the matrix of many neighborhoods popular Neapolitan). They keep and exhibit little sculptures and drawings of Jesus, Madonnas, and Saints of the Catholic religion, mixed with ancestors portraits and photos of relatives dead of the inhabitants, drawing on the ancient domestic cult of the Romans of Lari and Penati; it is certainly not a consciously cultured reference, but a mysterious ”feeling” that is common among primitive and popular cultures and that unravels through the centuries unscathed. Placed at the entrance of the living space, the altar expresses the sign of a difference, of a territorial change, separates ”ours” from ”yours”, welcomes, does not reject, but marks an open and inclusive threshold.With the paper, we want to study this phenomenon of ”primitive” culture and not regulated by laws, a mix of diffuse sacredness and popular magic, deepening the ”design” aspects of it, building an abacus in which to highlight potential and free references to the visual arts of these ”design works without designers”, and finding out new signs of the Sacred in the City in our time

Votive altars: domestic signals to inhabit the Sacred

“Sacred” is an Indo-European word meaning “separate”. The Sacred, therefore, [. . . is] a quality that is inherent in that which has relation and contact with powers that man, not being able to dominate, perceives as superior to himself, and as such attributable to a dimension [. . . ] thought however as ”separate” and ”other” with respect to the human world » Galimberti, (2000). The so-called votive altar, autonomous or attached to a major building often present in the Mediterranean countries, belong to the dimension of the Sacred. Votive altars - present in an old neighborhood of peasant origin in the suburbs of Naples called Ponticelli - are almost always placed in the interstices between street and courtyard (a self-built residential typology modeled over time by the inhabitants and which often forms the matrix of many neighborhoods popular Neapolitan). They keep and exhibit little sculptures and drawings of Jesus, Madonnas, and Saints of the Catholic religion, mixed with ancestors portraits and photos of relatives dead of the inhabitants, drawing on the ancient domestic cult of the Romans of Lari and Penati; it is certainly not a consciously cultured reference, but a mysterious ”feeling” that is common among primitive and popular cultures and that unravels through the centuries unscathed. Placed at the entrance of the living space, the altar expresses the sign of a difference, of a territorial change, separates ”ours” from ”yours”, welcomes, does not reject, but marks an open and inclusive threshold. With the paper, we want to study this phenomenon of ”primitive” culture and not regulated by laws, a mix of diffuse sacredness and popular magic, deepening the ”design” aspects of it, building an abacus in which to highlight potential and free referencesto the visual arts of these ”design works without designers”, and finding out new signs of the Sacred in the City in our tim