Safety of meglumine gadoterate (Gd-DOTA)-enhanced MRI compared to unenhanced MRI in patients with chronic kidney disease (RESCUE study)

OBJECTIVE: To prospectively compare the renal safety of meglumine gadoterate (Gd-DOTA)-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) to a control group (unenhanced MRI) in high-risk patients. METHODS: Patients with chronic kidney disease (CKD) scheduled for MRI procedures were screened. The primary endpoint was the percentage of patients with an elevation of serum creatinine levels, measured 72 ± 24 h after the MRI procedure, by at least 25 % or 44.2 μmol/l (0.5 mg/dl) from baseline. A non-inferiority margin of the between-group difference was set at −15 % for statistical analysis of the primary endpoint. Main secondary endpoints were the variation in serum creatinine and eGFR values between baseline and 72 ± 24 h after MRI and the percentage of patients with a decrease in eGFR of at least 25 % from baseline. Patients were screened for signs of nephrogenic systemic fibrosis (NSF) at 3-month follow-up. RESULTS: Among the 114 evaluable patients, one (1.4 %) in the Gd-DOTA-MRI group and none in the control group met the criteria of the primary endpoint [Δ = −1.4 %, 95%CI = (−7.9 %; 6.7 %)]. Non-inferiority was therefore demonstrated (P = 0.001). No clinically significant differences were observed between groups for the secondary endpoints. No serious safety events (including NSF) were noted. CONCLUSION: Meglumine gadoterate did not affect renal function and was a safe contrast agent in patients with CKD. KEY POINTS: • Contrast-induced nephropathy (CIN) is a potential problem following gadolinium administration for MRI. • Meglumine gadoterate (Gd-DOTA) appears safe, even in patients with chronic kidney disease. • Gd-DOTA only caused a temporary creatinine level increase in 1/70 such patients. • No case or sign of NSF was detected at 3-month follow-up

miR-199a-5p Is Upregulated during Fibrogenic Response to Tissue Injury and Mediates TGFbeta-Induced Lung Fibroblast Activation by Targeting Caveolin-1

As miRNAs are associated with normal cellular processes, deregulation of miRNAs is thought to play a causative role in many complex diseases. Nevertheless, the precise contribution of miRNAs in fibrotic lung diseases, especially the idiopathic form (IPF), remains poorly understood. Given the poor response rate of IPF patients to current therapy, new insights into the pathogenic mechanisms controlling lung fibroblasts activation, the key cell type driving the fibrogenic process, are essential to develop new therapeutic strategies for this devastating disease. To identify miRNAs with potential roles in lung fibrogenesis, we performed a genome-wide assessment of miRNA expression in lungs from two different mouse strains known for their distinct susceptibility to develop lung fibrosis after bleomycin exposure. This led to the identification of miR-199a-5p as the best miRNA candidate associated with bleomycin response. Importantly, miR-199a-5p pulmonary expression was also significantly increased in IPF patients (94 IPF versus 83 controls). In particular, levels of miR-199a-5p were selectively increased in myofibroblasts from injured mouse lungs and fibroblastic foci, a histologic feature associated with IPF. Therefore, miR-199a-5p profibrotic effects were further investigated in cultured lung fibroblasts: miR-199a-5p expression was induced upon TGFβ exposure, and ectopic expression of miR-199a-5p was sufficient to promote the pathogenic activation of pulmonary fibroblasts including proliferation, migration, invasion, and differentiation into myofibroblasts. In addition, we demonstrated that miR-199a-5p is a key effector of TGFβ signaling in lung fibroblasts by regulating CAV1, a critical mediator of pulmonary fibrosis. Remarkably, aberrant expression of miR-199a-5p was also found in unilateral ureteral obstruction mouse model of kidney fibrosis, as well as in both bile duct ligation and CCl4-induced mouse models of liver fibrosis, suggesting that dysregulation of miR-199a-5p represents a general mechanism contributing to the fibrotic process. MiR-199a-5p thus behaves as a major regulator of tissue fibrosis with therapeutic potency to treat fibroproliferative diseases. © 2013 Lino Cardenas et al

Taccrolimus nephroxicity : individual susceptibility after renal transplantation

Le rein est particulièrement exposé à de nombreux composés chimiques dont des médicaments, potentiellement néphrotoxiques. Parmi-eux, le Tacrolimus, un anti-calcineurine largement utilisé en transplantation rénale, est associé à l’apparition plus ou moins rapide de lésions histologique de toxicité conduisant à la fibrose rénale et, à terme, à la perte de fonction du greffon. Des systèmes enzymatiques et protéiques impliqués dans la prise en charge cellulaire des xénobiotiques, ainsi que des protéines aux propriétés anti-fibrosantes, telles que la cavéoline-1, lui permettent de se défendre contre ce type d’agression locale prolongée. La mesure de l’expression de 380 gènes impliqués dans la prise en charge des xénobiotiques dans des échantillons de tissu rénal humain sain nous a permis de confirmer que le rein possède un arsenal de défense important et complet. Ces différents systèmes de défense étant hautement polymorphes, le principal objectif de notre travail était de déterminer l’impact de certains polymorphismes génétiques sur la susceptibilité individuelle à la néphrotoxicité du Tacrolimus.Dans un premier temps, l’impact sur les paramètres pharmacocinétiques du Tacrolimus et le devenir du greffon de deux polymorphismes génétiques affectant les CYP3A5 et ABCB1, deux protéines participant au transport et au métabolisme du Tacrolimus, a été évalué dans une cohorte de 209 patients transplantés rénaux. Le génotypage a été réalisé à la fois sur l’ADN des receveurs et des donneurs. Les patients ont été suivis jusqu'à 2 ans après transplantation rénale. Cette étude a confirmé que les receveurs sous Tacrolimus (Prograf) porteurs d’au moins un allèle CYP3A5*1 fonctionnel nécessitent, quelque soit le moment de la greffe, des posologies de Tacrolimus plus élevées. Malgré ces doses, leur taux résiduel de Tacrolimus (C0) reste plus faible. Cependant, l’analyse de la distribution des rapports résiduelles/posologies de Tacrolimus montre qu’il existe une forte zone de chevauchement entre les deux populations *1/- vs *3/*3. Ainsi, certains patients ayant un CYP3A5 génétiquement déficitaire se comportent phénotypiquement comme des patients fonctionnels. D’autres polymorphismes génétiques sont probablement à l’origine de ce phénomène. En ce qui concerne le devenir du greffon, malgré son impact sur la pharmacocinétique du Tacrolimus, le polymorphisme génétique du CYP3A5 du donneur ou du receveur n’est statistiquement pas associé à la survenue de rejet, de retard de fonctionnement de greffon, ou n’a d’impact direct sur la fonction rénale (MDRD) et la survie du greffon. La mutation 3435C>T affectant le gène ABCB1 du donneur ou du receveur n’influence ni les paramètres pharmacocinétiques, ni le devenir clinique du greffon. Par ailleurs, le Tacrolimus est désormais disponible sous une forme à libération prolongée (Advagraf), permettant une prise unique journalière. Des pharmacocinétiques sur 24h ont été réalisées chez 32 patients (17 fonctionnels et 15 non fonctionnels pour le CYP3A5) avant conversion et quinze jours après conversion Prograf-Advagraf. Les résultats ont montré que, après conversion, l’exposition au Tacrolimus diminue de manière significative pour les patients CYP3A5 fonctionnelsEnfin, l’influence d’un polymorphisme génétique, rs4730751, affectant le gène CAV1 (codant la cavéoline-1, une protéine inhibitrice de la fibrose tissulaire) sur la survie du greffon rénal a récemment été rapporté. Nous avons confirmé dans une cohorte de 475 transplantés rénaux que les patients porteurs de ce polymorphisme génétique à l’état homozygote (ADN du greffon rénale) ont une altération de la fonction rénale significativement plus rapide.Tacrolimus is highly effective in preventing acute rejection after renal transplantation, but displays a narrow therapeutic index and high inter-individual pharmacokinetic variations. As Tacrolimus is a substrate of CYP3A and ABCB1, the effect of potentially relevant genetic polymorphisms, CYP3A5 6986A>G and ABCB1 3435C>T, in both donors and recipients on Tacrolimus pharmacokinetics and clinical outcome was investigated in 209 kidney transplant patients. Methodology/Principal Findings:The mean duration follow-up was 21.8±9 months. Tacrolimus dose, trough blood levels (C0) and C0/dose ratio were statistically correlated with only the recipient CYP3A5 genotype. Concerning the allograft clinical outcome, CYP3A5 and ABCB1 genotypes exhibit no influence on the incidence of Biopsy Proven Acute Rejection and Delayed Graft Function. Renal function was not affected by CYP3A5 and ABCB1 genotypes. Histological evaluation of biopsies revealed also no significant association between Tacrolimus toxicity features and donor or recipient CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms. Tacrolimus and steroids sparing was similar in groups of patients according to their genotypes. Conclusions/Significance: Recipient CYP3A5 6986A>G polymorphism explains part of the inter-individual variability in the pharmacokinetics of Tacrolimus. At two years, clinical outcome does not appear to be related to either donor’s or recipient’s CYP3A5 6986A>G and ABCB1 3435C>T polymorphisms. Interestingly, tapering of immunosuppressive therapy may be achieved even for patients experiencing extensive Tacrolimus metabolism, independently of CYP3A5 genotype

Susceptibilité individuelle à la néphrotoxicité du Tacrolimus après transplantation rénale

Tacrolimus is highly effective in preventing acute rejection after renal transplantation, but displays a narrow therapeutic index and high inter-individual pharmacokinetic variations. As Tacrolimus is a substrate of CYP3A and ABCB1, the effect of potentially relevant genetic polymorphisms, CYP3A5 6986A>G and ABCB1 3435C>T, in both donors and recipients on Tacrolimus pharmacokinetics and clinical outcome was investigated in 209 kidney transplant patients. Methodology/Principal Findings:The mean duration follow-up was 21.8±9 months. Tacrolimus dose, trough blood levels (C0) and C0/dose ratio were statistically correlated with only the recipient CYP3A5 genotype. Concerning the allograft clinical outcome, CYP3A5 and ABCB1 genotypes exhibit no influence on the incidence of Biopsy Proven Acute Rejection and Delayed Graft Function. Renal function was not affected by CYP3A5 and ABCB1 genotypes. Histological evaluation of biopsies revealed also no significant association between Tacrolimus toxicity features and donor or recipient CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms. Tacrolimus and steroids sparing was similar in groups of patients according to their genotypes. Conclusions/Significance: Recipient CYP3A5 6986A>G polymorphism explains part of the inter-individual variability in the pharmacokinetics of Tacrolimus. At two years, clinical outcome does not appear to be related to either donor’s or recipient’s CYP3A5 6986A>G and ABCB1 3435C>T polymorphisms. Interestingly, tapering of immunosuppressive therapy may be achieved even for patients experiencing extensive Tacrolimus metabolism, independently of CYP3A5 genotype.Le rein est particulièrement exposé à de nombreux composés chimiques dont des médicaments, potentiellement néphrotoxiques. Parmi-eux, le Tacrolimus, un anti-calcineurine largement utilisé en transplantation rénale, est associé à l’apparition plus ou moins rapide de lésions histologique de toxicité conduisant à la fibrose rénale et, à terme, à la perte de fonction du greffon. Des systèmes enzymatiques et protéiques impliqués dans la prise en charge cellulaire des xénobiotiques, ainsi que des protéines aux propriétés anti-fibrosantes, telles que la cavéoline-1, lui permettent de se défendre contre ce type d’agression locale prolongée. La mesure de l’expression de 380 gènes impliqués dans la prise en charge des xénobiotiques dans des échantillons de tissu rénal humain sain nous a permis de confirmer que le rein possède un arsenal de défense important et complet. Ces différents systèmes de défense étant hautement polymorphes, le principal objectif de notre travail était de déterminer l’impact de certains polymorphismes génétiques sur la susceptibilité individuelle à la néphrotoxicité du Tacrolimus.Dans un premier temps, l’impact sur les paramètres pharmacocinétiques du Tacrolimus et le devenir du greffon de deux polymorphismes génétiques affectant les CYP3A5 et ABCB1, deux protéines participant au transport et au métabolisme du Tacrolimus, a été évalué dans une cohorte de 209 patients transplantés rénaux. Le génotypage a été réalisé à la fois sur l’ADN des receveurs et des donneurs. Les patients ont été suivis jusqu'à 2 ans après transplantation rénale. Cette étude a confirmé que les receveurs sous Tacrolimus (Prograf) porteurs d’au moins un allèle CYP3A5*1 fonctionnel nécessitent, quelque soit le moment de la greffe, des posologies de Tacrolimus plus élevées. Malgré ces doses, leur taux résiduel de Tacrolimus (C0) reste plus faible. Cependant, l’analyse de la distribution des rapports résiduelles/posologies de Tacrolimus montre qu’il existe une forte zone de chevauchement entre les deux populations *1/- vs *3/*3. Ainsi, certains patients ayant un CYP3A5 génétiquement déficitaire se comportent phénotypiquement comme des patients fonctionnels. D’autres polymorphismes génétiques sont probablement à l’origine de ce phénomène. En ce qui concerne le devenir du greffon, malgré son impact sur la pharmacocinétique du Tacrolimus, le polymorphisme génétique du CYP3A5 du donneur ou du receveur n’est statistiquement pas associé à la survenue de rejet, de retard de fonctionnement de greffon, ou n’a d’impact direct sur la fonction rénale (MDRD) et la survie du greffon. La mutation 3435C>T affectant le gène ABCB1 du donneur ou du receveur n’influence ni les paramètres pharmacocinétiques, ni le devenir clinique du greffon. Par ailleurs, le Tacrolimus est désormais disponible sous une forme à libération prolongée (Advagraf), permettant une prise unique journalière. Des pharmacocinétiques sur 24h ont été réalisées chez 32 patients (17 fonctionnels et 15 non fonctionnels pour le CYP3A5) avant conversion et quinze jours après conversion Prograf-Advagraf. Les résultats ont montré que, après conversion, l’exposition au Tacrolimus diminue de manière significative pour les patients CYP3A5 fonctionnelsEnfin, l’influence d’un polymorphisme génétique, rs4730751, affectant le gène CAV1 (codant la cavéoline-1, une protéine inhibitrice de la fibrose tissulaire) sur la survie du greffon rénal a récemment été rapporté. Nous avons confirmé dans une cohorte de 475 transplantés rénaux que les patients porteurs de ce polymorphisme génétique à l’état homozygote (ADN du greffon rénale) ont une altération de la fonction rénale significativement plus rapide

Evaluation du dépistage de la coronaropathie par l'IRM myocardique de stress lors du bilan cardiaque pré-transplantation rénale

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Evaluation du statut nutritionnel des patients hémodialysés du C.H.R.U. de Lille

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Etude rétrospective des facteurs d'évolutivité à long terme et du traitement des GEM prises en charge entre 1981 et 2007 au CHRU de Lille

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Malakoplakie et insuffisance rénale

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Non-Coding RNAs as New Therapeutic Targets in the Context of Renal Fibrosis

Fibrosis, or tissue scarring, is defined as the excessive, persistent and destructive accumulation of extracellular matrix components in response to chronic tissue injury. Renal fibrosis represents the final stage of most chronic kidney diseases and contributes to the progressive and irreversible decline in kidney function. Limited therapeutic options are available and the molecular mechanisms governing the renal fibrosis process are complex and remain poorly understood. Recently, the role of non-coding RNAs, and in particular microRNAs (miRNAs), has been described in kidney fibrosis. Seminal studies have highlighted their potential importance as new therapeutic targets and innovative diagnostic and/or prognostic biomarkers. This review will summarize recent scientific advances and will discuss potential clinical applications as well as future research directions