Síntesis de macromoléculas dendríticas catiónicas de estructura carbosilano y sus aplicaciones en biomedicina

Los dendrímeros son un tipo de macromoléculas multivalentes de naturaleza arborescente y estructura bien definida. Las propiedades y aplicaciones de estos derivados dependen principalmente de los grupos funcionales que se sitúen en la periferia. Así, los dendrímeros catiónicos pueden utilizarse como agentes de transporte de otras moléculas de carácter aniónico o como agentes terapéuticos contra diversos microorganismos. Los dendrímeros de tipo carbosilano son un tipo de derivados cuya estructura interna está formada por enlaces Si-C y C-C que confieren gran inercia química al esqueleto, resultando ventajosos en su empleo en aplicaciones de tipo biomédico. Se han empleado diversas estrategias con el fin de introducir grupos catiónicos en la periferia dendrítica de estos derivados, aunque las mismas requieren bien un alargamiento del proceso sintético, bien el uso de reactivos sensibles al aire. Una forma de evitar estos inconvenientes sería el emplear la reacción de adición tiol-eno, que permitiría introducir los grupos funcionales deseados por reacción directa con los grupos alqueno que posee el esqueleto dendrítico. Los dendrímeros esféricos pueden ser heterofuncionalizados al azar. Sin embargo, existen otros tipos de macromoléculas dendríticas en función de su topología, como son los dendrones, con un punto reactivo bien diferenciado de la periferia dendrítica, que permiten el acceso a estructuras heterofuncionalizadas de manera precisa. Además de una heterofuncionalización precisa con moléculas de interés biomédico, los dendrones pueden utilizarse en la obtención de materiales más complejos mediante procesos conocidos como dendronización. En este trabajo se presenta la síntesis y caracterización de sistemas dendríticos homo y heterofuncionalizados de naturaleza carbosilano con grupos amonio terminales. Los compuestos sintetizados poseen un único nitrógeno por rama que ha sido introducido mediante reacciones de hidrosililación o adición tiol-eno. Asimismo se presenta la síntesis y caracterización de dendrímeros y dendrones con fragmentos de interés biológico (fluoresceína, ibuprofeno y penicilina) además de los grupos amonio introducidos. Los dendrones sintetizados se han utilizado también en la obtención de materiales dendronizados que permitirían la combinación de las propiedades de estas macromoléculas con otro tipo de compuestos. Los sistemas dendríticos utilizados se han empleado como agentes antibacterianos, comprobando que poseen una actividad dependiente del balance entre la hidrofobia, proporcionada por el esqueleto carbosilano, y la hidrofilia, debida a los grupos periféricos. Además, se seleccionaron los compuestos con mejor actividad comprobando que las bacterias empleadas no desarrollan resistencias frente a los mismos. Por último, se comprobó la actividad frente a otros agentes infecciosos (amebas y leishmania), observándose tendencias similares a las obtenidas en bacterias. Estos compuestos han sido también evaluados como agentes de transporte de ácidos nucleicos de distinta longitud y péptidos aniónicos, comprobando que es posible formar nanoconjugados estables. Finalmente, uno de estos nanoconjugados resultó ser notablemente activo in vivo frente al cáncer de melanoma

Síntesis de macromoléculas dendríticas catiónicas de estructura carbosilano y sus aplicaciones en biomedicina

Los dendrímeros son un tipo de macromoléculas multivalentes de naturaleza arborescente y estructura bien definida. Las propiedades y aplicaciones de estos derivados dependen principalmente de los grupos funcionales que se sitúen en la periferia. Así, los dendrímeros catiónicos pueden utilizarse como agentes de transporte de otras moléculas de carácter aniónico o como agentes terapéuticos contra diversos microorganismos. Los dendrímeros de tipo carbosilano son un tipo de derivados cuya estructura interna está formada por enlaces Si-C y C-C que confieren gran inercia química al esqueleto, resultando ventajosos en su empleo en aplicaciones de tipo biomédico. Se han empleado diversas estrategias con el fin de introducir grupos catiónicos en la periferia dendrítica de estos derivados, aunque las mismas requieren bien un alargamiento del proceso sintético, bien el uso de reactivos sensibles al aire. Una forma de evitar estos inconvenientes sería el emplear la reacción de adición tiol-eno, que permitiría introducir los grupos funcionales deseados por reacción directa con los grupos alqueno que posee el esqueleto dendrítico. Los dendrímeros esféricos pueden ser heterofuncionalizados al azar. Sin embargo, existen otros tipos de macromoléculas dendríticas en función de su topología, como son los dendrones, con un punto reactivo bien diferenciado de la periferia dendrítica, que permiten el acceso a estructuras heterofuncionalizadas de manera precisa. Además de una heterofuncionalización precisa con moléculas de interés biomédico, los dendrones pueden utilizarse en la obtención de materiales más complejos mediante procesos conocidos como dendronización. En este trabajo se presenta la síntesis y caracterización de sistemas dendríticos homo y heterofuncionalizados de naturaleza carbosilano con grupos amonio terminales. Los compuestos sintetizados poseen un único nitrógeno por rama que ha sido introducido mediante reacciones de hidrosililación o adición tiol-eno. Asimismo se presenta la síntesis y caracterización de dendrímeros y dendrones con fragmentos de interés biológico (fluoresceína, ibuprofeno y penicilina) además de los grupos amonio introducidos. Los dendrones sintetizados se han utilizado también en la obtención de materiales dendronizados que permitirían la combinación de las propiedades de estas macromoléculas con otro tipo de compuestos. Los sistemas dendríticos utilizados se han empleado como agentes antibacterianos, comprobando que poseen una actividad dependiente del balance entre la hidrofobia, proporcionada por el esqueleto carbosilano, y la hidrofilia, debida a los grupos periféricos. Además, se seleccionaron los compuestos con mejor actividad comprobando que las bacterias empleadas no desarrollan resistencias frente a los mismos. Por último, se comprobó la actividad frente a otros agentes infecciosos (amebas y leishmania), observándose tendencias similares a las obtenidas en bacterias. Estos compuestos han sido también evaluados como agentes de transporte de ácidos nucleicos de distinta longitud y péptidos aniónicos, comprobando que es posible formar nanoconjugados estables. Finalmente, uno de estos nanoconjugados resultó ser notablemente activo in vivo frente al cáncer de melanoma

Mesoporous Silica Nanoparticles Decorated with Carbosilane Dendrons as New Non-viral Oligonucleotide Delivery Carriers

A novel nanosystem based on mesoporous silica nanoparticles covered with carbosilane dendrons grafted on the external surface of the nanoparticles is reported. This system is able to transport single-stranded oligonucleotide into cells, avoiding an electrostatic repulsion between the cell membrane and the negatively charged nucleic acids thanks to the cationic charge provided by the dendron coating under physiological conditions. Moreover, the presence of the highly ordered pore network inside the silica matrix would make possible to allocate other therapeutic agents within the mesopores with the aim of achieving a double delivery. First, carbosilane dendrons of second and third generation possessing ammonium or tertiary amine groups as peripheral functional groups were prepared. Hence, different strategies were tested in order to obtain their suitable grafting on the outer surface of the nanoparticles. As nucleic acid model, a single-stranded DNA oligonucleotide tagged with a fluorescent Cy3 moiety was used to evaluate the DNA adsorption capacity. The hybrid material functionalised with the third generation of a neutral dendron showed excellent DNA binding properties. Finally, the cytotoxicity as well as the capability to deliver DNA into cells, was tested in vitro by using a human osteoblast-like cell line, achieving good levels of internalisation of the vector DNA/carbosilane dendron-functionalised material without affecting the cellular viability

Strategies for penicillin V dendronization with cationic carbosilane dendrons and study of antibacterial properties.

Strategies to synthesize a cationic carbosilane dendron containing the antibiotic penicillin V potassium salt (PenVK) at the focal point are discussed. The preparation of such a compound requires the use of systems with no donor atoms such as N or S in their framework, because their presence favours the rupture of the penicillin beta-lactam ring. The antibacterial activity of the new dendron containing ammonium groups, at the periphery, and the PenV moiety, at the focal point, against gram-positive Staphylococcus aureus strains was evaluated. These results were compared with those obtained for free PenVK, a related cationic dendron without a penicillin moiety at the focal point, and also compared with an equimolar mixture of this last dendron with free PenV. The data obtained indicate that, on one hand, the conjugation or interaction of PenV with cationic dendrons reduces its activity in comparison with free PenVK. On the other hand, the penicillin dendron is able to release the antibiotic in the presence of esterease, due to the breaking of the ester bond in this derivative.Ministerio de Economía y Empres

Fluorescein labelled cationic carbosilane dendritic systems for biological studies

Cationic carbosilane dendrimers and dendrons labelled with one fluorescein unit have been synthesized. For dendrimers (generations 1–3), a random procedure was followed by successive addition of two types of thiol compounds to vinyl terminated derivatives, first one with –NH3Cl and second one with –NMe2HCl functions, subsequent reaction with FITC and finally quaternization with MeI. For dendrons, the use of compounds with a –NH2 group at the focal point and –NMe2 functions at the periphery allowed us to obtain the corresponding fluoresceinated cationic derivatives. The toxicity of these dendritic molecules was studied by MTT and their interaction with siRNA Nef by electrophoresis. Finally, second generation dendrimer and their dendriplexes with siRNA Nef were chosen as a model to analyse their in vivo biodistribution in a BALB/c mouse model. The highest levels for dendriplexes were found in spleen and liver, followed in lymph nodes, while lower levels were found in kidneys. This distribution is in accordance with long circulation times.Ministerio de Economía y EmpresaComunidad de MadridMinisterio de Educación y Cienci

Mesoporous Silica Nanoparticles Decorated with Carbosilane Dendrons as New Non-viral Oligonucleotide Delivery Carriers

A novel nanosystem based on mesoporous silica nanoparticles covered with carbosilane dendrons grafted on their external surface is reported. This system is able to transport single oligonucleotide strands into cells, avoiding the electrostatic repulsion between the cell membrane and the negatively charged nucleic acids thanks to the cationic charge provided by the dendron coating in physiological conditions. Moreover, the presence of the highly ordered pore network inside the silica matrix would make possible to allocate other therapeutic agents within the mesopores with the aim of achieving a double delivery. First, carbosilane dendrons of second and third generation pos- sessing ammonium or tertiary amine groups as peripheral functional groups were prepared. Hence, different strategies were tested in order to obtain their suitable grafting on the nanoparticles outer surface. As nucleic acid model, a single stranded DNA oligonucleotide tagged with a fluorescent Cy3 moiety was used to evaluate the DNA adsorption capacity. The hybrid material functionalized with the third generation of neutral dendron showed excellent DNA binding properties. Finally, the cytotoxicity as well as the capability to deliver DNA into cells, was tested using a human osteoblast-like cell line, achieving good levels of internalization of the vector DNA/carbosilane dendron functionalized material without affecting cellular viability.Ministerio de Economía y Empres

Structure-activity relationship study of cationic carbosilane dendritic systems as antibacterial agents

This work focuses on the antibacterial activity against Gram-positive Staphylococcus aureus and Gramnegative Escherichia coli and the hemolytic properties of two types of ammonium cationic carbosilane systems: dendrimers and dendrons. The effects of: i) the generation, ii) the type of peripheral groups near the cationic charges (a SiMe2 moiety or a S atom depending on the synthetic procedure, hydrosilylation or thiol-ene addition, respectively), iii) the core of dendrimers (polyphenoxo vs. Si atom) and iv) the focal point of dendrons (-N3, -NH2, -OH) have been assessed. The structure-activity relationship analysis indicates the importance of an adequate balance between the hydrophilic and lipophilic fragments of these molecules to reach the best antibacterial activity. Regarding hemolysis, lowest toxicity values were registered for dendritic systems with a sulfur atom close to the surface and, in the particular case of dendrons, for those with a hydroxyl focal point. One dendrimer and one dendron, both bearing a sulfur atom close to the surface, scored best in the activity-toxicity relationship analysis and were chosen for resistance assays. No changes in the inhibitory and bactericidal capacity in the case of the dendron and only a slight increase of these values for the dendrimer were observed after 15 subculture cycles. Furthermore, these two compounds stayed active towards different strains of resistant bacteria and avoid formation of biofilm at concentrations over the minimum inhibitory concentration (MIC).Ministerio de Economía y Empres

Improved efficiency of ibuprofen by cationic carbosilane dendritic conjugates

In order to improve the efficiency of the anti-inflammatory drug ibuprofen, cationic carbosilanedendrimers and dendrons with ibuprofen at their periphery or at their focal point, respectively, havebeen synthesized and the release of the drug was studied using HPLC. Macrophages were used toevaluate the anti-inflammatory effect of the ibuprofen-conjugated dendritic systems and comparedwith mixtures of non-ibuprofen dendritic systems in the presence of the drug. The cationic ibuprofenconjugateddendron was the compound that showed higher anti-inflammatory properties. It reduces the LPS-induced COX-2 expression, decreases the release of several inflammatory cytokines such as TNFalfa, IL-1beta, IL-6 and CCL3. These results open new perspectives in the use of these compounds asdrug carriers.Ministerio de Economía y Empres

Development of Photonic Multi-Sensing Systems Based on Molecular Gates Biorecognition and Plasmonic Sensors: The PHOTONGATE Project

[EN] This paper presents the concept of a novel adaptable sensing solution currently being developed under the EU Commission-founded PHOTONGATE project. This concept will allow for the quantification of multiple analytes of the same or different nature (chemicals, metals, bacteria, etc.) in a single test with levels of sensitivity and selectivity at/or over those offered by current solutions. PHOTONGATE relies on two core technologies: a biochemical technology (molecular gates), which will confer the specificity and, therefore, the capability to be adaptable to the analyte of interest, and which, combined with porous substrates, will increase the sensitivity, and a photonic technology based on localized surface plasmonic resonance (LSPR) structures that serve as transducers for light interaction. Both technologies are in the micron range, facilitating the integration of multiple sensors within a small area (mm2). The concept will be developed for its application in health diagnosis and food safety sectors. It is thought of as an easy-to-use modular concept, which will consist of the sensing module, mainly of a microfluidics cartridge that will house the photonic sensor, and a platform for fluidic handling, optical interrogation, and signal processing. The platform will include a new optical concept, which is fully European Union Made, avoiding optical fibers and expensive optical components.The micro-nanofabrication capabilities required in the PHOTONGATE project- 101093042 are funded by the Pluri-Regional FEDER funding Plan 2014-2020 European Commission. This research project has received funding from the European Union¿s HORIZON-CL4-2022 research and innovation programme under grant agreement ID 101093042, PHOTONGATE projectNieves-Paniagua, Ó.; Ortiz De Zárate-Díaz, D.; Aznar, E.; Caballos-Gómez, MI.; Garrido-García, EM.; Martínez-Máñez, R.; Dortu, F.... (2023). Development of Photonic Multi-Sensing Systems Based on Molecular Gates Biorecognition and Plasmonic Sensors: The PHOTONGATE Project. Sensors. 23(20):1-13. https://doi.org/10.3390/s23208548113232

MAREJADAS RURALES Y LUCHAS POR LA VIDA, VOL. II: CONFLICTOS SOCIOTERRITORIALES Y POR RECURSOS NATURALES

Volumen 2. Conflictos socioterritoriales y por recursos naturales, coordinado por: Rosalía López Paniagua, Dante Ariel Ayala Ortiz y Armando Contreras Hernández, constituido por 19 trabajos, divididos en tres secciones. La primera titulada Tierra: tenencia y cultivos transgénicos, contiene 6 trabajos, que abordan el persistente conflicto por la tenencia de la tierra y la producción de soya y maíz transgénico y la asociada acumulación del capital por despojo que caracteriza la agricultura transgénica en México, pero también formas de resistencia como la denuncia de contaminación transgénica en la Sierra Juárez de Oaxaca y las instituciones, actores y gestión en la Reserva de la Biósfera El Triunfo en la Sierra Madre de Chiapas. La segunda sección: Territorio: Explotación y envenenamiento, está compuesta por 5 trabajos que hacen referencia a los conflictos socioambientales derivados de la minería en manos de empresas nacionales y extranjeras omisas y gobiernos cómplices de las consecuencias depredadoras que generan en territorios campesinos e indígenas, debido a su asociación con el narcotráfico y por la contaminación del agua y la tierra que provocan, además de las consecuencias perversas en la salud humana y el entorno natural en diversas regiones del país. En la tercera y última sección, Agua: contaminación y escases, los 8 trabajos que la integran, analizan los conflictos socioterritoriales y luchas por la vida, en diversos estados del país. Se trata de investigaciones que estudian movimientos y conflictos sociales actuales en el campo mexicano, como son las luchas por la defensa del territorio y la defensa de la naturaleza, trabajos que abordan especialmente las disputas por el agua, y los problemas asociados del acceso, la escasez y la contaminación, no solo internos sino con empresas y con el Estado mismo que con la aprobación y aplicación de leyes y reglamentos, el despojo a los campesinos de su territorio en el que han trabajado y vivido por generaciones.INSTITUTO DE CIENCIAS AGROPECUARIAS Y RURALES (ICAR), UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA, EL COLEGIO DE MICHOACÁN A.C., FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ACATLÁN-UNAM, ECOSUR, CUCOSTA SUR GRANA, ASOCIACIÓN MEXICANA DE ESTUDIOS RURALES A.C