Conception de ligands mixtes mélatoninergiques et sérotoninergiques à structure naphtalénique et azaindolique

La mélatonine est une hormone produite par la glande pinéale durant la nuit. De récentes études ont montré que des agonistes des récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) pouvaient être des antidépresseurs efficaces. Ainsi, a été développée l agomélatine, un puissant antidépresseur commercialisé sous le nom de valdoxan®, agoniste des récepteurs MT1 et MT2, et antagoniste du récepteur 5-HT2C. Le travail de cette thèse a eu pour but d élaborer un successeur à l agomélatine possédant un profil pharmacologique similaire. Dans une première partie, des ligands à structure naphtalénique ont été synthétisés. Un composé fluoré s est révélé intéressant mais malheureusement sa stabilité métabolique s est avérée insuffisante. Par la suite, la synthèse de structures 4-azaindoliques, proches de la mélatonine, a été envisagée. Notre premier effort a été de trouver des voies de synthèse courtes et efficaces pour l obtention de la 4-azamélatonine. Cette investigation a débouché sur la mise au point de deux méthodologies distinctes concernant la synthèse de structures 4-azaindoliques substituées en position 3 via, d une part, la cyclisation de pyridylacétonitriles, et via, d autre part, la cyclisation de Fischer. L ensemble de ce travail a permis la mise au point de molécules innovantes dont le profil pharmacologique est prometteur.ORLEANS-BU Sciences (452342104) / SudocSudocFranceF

Synthèse et caractérisation de sondes bimodales pour l'IRM et l'imagerie optique

L Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) offre une excellente résolution à l échelle macroscopique alors que l imagerie optique lui est parfaitement complémentaire car elle dispose d une haute résolution à l échelle microscopique ainsi que d une forte sensibilité. Les complexes de gadolinium(III) ont déjà prouvé leur efficacité en tant qu agents de contraste IRM et d autres lanthanides luminescents émettant dans le proche infrarouge conviennent pour l imagerie optique. Des complexes de lanthanides bishydratés à motif pyridine montrant des résultats très prometteurs pour les deux types d imagerie ont été développés précédemment au laboratoire. Afin d améliorer leurs propriétés optiques, des ligands à motifs isoquinoléines ont été synthétisés. Leurs complexes de lanthanides montrent des propriétés magnétiques prometteuses et des constantes thermodynamiques qui démontrent leur faible toxicité in vitro. La longueur d onde d excitation et les rendements quantiques des complexes d Yb3+ et de Nd3+ ont été augmentés pour permettre d obtenir des images de luminescence et d envisager des applications in vivo.Afin d améliorer davantage ces propriétés optiques, la synthèse de ligands à motif 2-azaanthraquinone a été entreprise mais l instabilité chimique de ces molécules n a pas permis d isoler les ligands désirés.Cette approche bimodale a été appliquée à la conception de sondes sensibles au zinc. La synthèse de complexes de Gd3+ à motifs pyridines adaptés permet une detection relaxométrique qualitative et sélective de ce cation. Cependant, l absence de variation du nombre d hydratation ne permet pas la détection par luminescence. De légères modifications chimiques sur les ligands devraient permettre d atteindre cet objectif.Among the state-of-the-art imaging techniques, Magnetic Resonance Imaging (MRI) offers an excellent macroscopic scale resolution whereas optical imaging shows high microscopic scale resolution and great sensitivity. Gadolinium complexes have already proved their efficiency as MRI contrast agents whereas other lanthanide cations emitting in the near infrared may suit for optical imaging purposes. Pyridine-based lanthanide complexes which showed promising results as bimodal probes have previously been developed. In the objective of improving their optical properties, isoquinoline-based ligands have been synthesized. The lanthanide complexes show promising magnetic properties and their thermodynamic stability presumes in vitro low toxicity. Excitation wavelengths and quantum yields of both Nd3+ and Yb3+ complexes have been improved to obtain luminescence images and to foresee in vivo applications. In order to further improve the optical properties, attempts to synthesize 2-azaanthraquinone-based ligands have been made.The desired ligands could not have been isolated due to their chemical instability. This bimodal approach has been applied to the design of smart probes sensitive to zinc. The qualitative and selective detection of the latter has been realized thanks to Gd3+ complexes with adapted pyridine-based ligands. However, the detection by luminescence could not be achieved. Slight chemical modifications on the ligands should allow reaching this goal.ORLEANS-SCD-Bib. electronique (452349901) / SudocSudocFranceF

Conception et synthèse de ligands fluorescents des récepteurs de la mélatonine

La mélatonine est une neurohormone synthétisée au niveau de la glande pinéale durant la période nocturne chez l'ensemble des mammifères. Les sécrétions de cette hormone circulante par voie sanguine permette à tout système doté de récepteurs mélatoninergiques (MT1, MT2) de transmettre l'information de photopériode entrainant ainsi une adaptation aux périodes jour/nuit. La mélatonine est impliquée dans de nombreuses fonctions biologiques mais aussi dans diverses pathologies du système nerveux central tel que les troubles du rythmes circadien, l'anxiété, la dépression A l'heure actuelle, il existe de nombreux ligands affins des ces récepteurs, cependant le manque de marqueurs sélectifs ralentit les recherches associées (pharmacologie). Partant de ce constat, nous avons conçu et synthétisé, selon deux approches différentes, des ligands fluorescents utilisant comme squelette de base, la structure de la mélatonine et certains analogues. Dans une première approche dite conventionnelle, les ligands mélatoninergiques sont associés à un fluorophore organique au moyen d'un bras espaceur et dans une seconde approche plus novatrice, le noyau indolique du ligand endogène est fusionné avec un pyrrole par analogie avec les fluorophores de types BODIPYs ®, puis dans une troisième partie, dérivée de la précédente, la mélatonine est fonctionnaliser par un hétérocycle azoté capable de chélater un atome de bore. Les évaluations pharmacologiques de ces composés ont montré de bonnes affinités de l'ordre du nanomolaire pour les récepteurs MT1 et MT2. Les études photophysiques ont confirmé la fluorescence induite par les fluorophores dans l'approche conventionnelle, et ont surtout montré l'existence de fluorescence par simple modification structurale de la mélatonine endogène. Les tests d'imagerie cellulaire ont également permis de valider ces méthodologies.Melatonin is a main neurohormone synthesized in the pineal gland during the night in all mammals. Secretions of the blood circulating hormone through any system endowed melatoninergic receptors (MT1, MT2) transmit information leading to photoperiod and adaptation of the day / night periods. Melatonin is involved in many biological functions but also in various diseases of the central nervous system such as circadian rhythm disorders, anxiety, depression... Actually, there are many affinity receptors ligands, however, research on the pharmacology and the functionality of melatonin receptors suffers from the lack of selective probes for these two receptors. In order to overcome this scientific obstacle, we designed and synthesized fluorescent melatonin ligands according two different approaches. In a first conventional approach the melatoninergic ligands are tagged with an organic fluorophore via a linker. In a second approach more innovative, the indole ring of the endogenous ligand is fused with a pyrrole in order to obtain a structural analogy with the fluorophores BODIPYs types. In a third series derived from the previous one, melatonin is functionalized with a aza-heterocycle able to chelate a boron atom. Pharmacological evaluations of these compounds have shown nanomolar affinity for the receptors. Photophysical studies confirmed the fluorescence induced by the fluorescent dye in the conventional approach, and induced by simple melatonin structural modifications in the orthers. Preliminary cell imaging have also validated the methodologies.ORLEANS-SCD-Bib. electronique (452349901) / SudocSudocFranceF

The biological effect of the nitroimidazole derivative of a polypyridyl ruthenium complex on cancer and endothelial cells

International audienceThe ruthenium polypyridyl complexes [Ru(dip)2(bpy/bpy-2-nitroIm)]2+ (dip = 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline, bpy = 2,2′-bipyridine, bpy-2-nitroIm = 4-[3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)propyl]) were found to be ca. ten times more cytotoxic against breast cancer (4T1) and human lung adenocarcinoma epithelial cells (A549) than a well-known anticancer drug, cisplatin. Even though the Ru complexes were quite cytotoxic towards FVB mouse lung microvascular endothelial cells (MLuMEC FVB) their efflux from these non transformed cells was much more efficient than from cancer ones. Both Ru complexes accumulated in cells. The cellular uptake of both Ru complexes occurs through passive diffusion while the nitroimidazole derivative is also endocytosed. They arrest cell growth in the S-phase and induce apoptosis. Such cell response can result from activation of oxidative stress by Ru complexes. The modulation of the mRNA expression profile for genes which might be involved in metastasis and angiogenesis processes by Ru complexes was analyzed for both cancer (4T1) and endothelial (MLuMEC FVB) cells. Ru complexes appeared to have a distinct impact on cell adhesion and migration as well as they affect endothelial cell vasculature. They are not only cytotoxic but are also potentially invasive and anti-metastatic agents. This work illustrates the putative future development of polypyridyl ruthenium

Sequential Michael Addition and Enamine-Promoted Inverse Electron Demanding Diels–Alder Reaction upon 3-Vinyl-1,2,4-triazine Platforms

International audienceAn original one-pot Michael addition-ihDA/rDA sequence was achieved from 3-vinyl-1,2,4-triazine platforms used as unprecedented Michael acceptors. This sequence provides a novel access to functionalized [2,3]-fused pyridine derivatives via a unique enamine promoted intramolecular ihDA reaction of 1,2,4-triazine intermediates

Recent advances in the synthesis and properties of 4-, 5-, 6- or 7-azaindoles

International audienc

2-nitroimidazole-ruthenium polypyridyl complex as a new conjugate for cancer treatment and visualization

A novel long-lifetime highly luminescent ruthenium polypyridyl complex containing 2-nitroimidazole moiety [Ru(dip)2(bpy-2-nitroIm)]Cl2 (dip = 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline, bpy-2-nitroIm = 4-[3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,2′-bipyridine) has been designed cancer treatment and imaging. The luminescence properties of the synthesized compound strongly depend on the oxygen concentration. Under oxygen-free conditions quantum yield of luminescence and the average lifetime of emission were found to be 0.034 and 1.9 μs, respectively, which is ca. three times higher in comparison to values obtained in air-equilibrated solution. The binding properties of the investigated ruthenium complex to human serum albumin have been studied and the apparent binding constant for the formation of the protein-ruthenium adduct was determined to be 1.1 × 105 M− 1. The quantum yield and the average lifetime of emission are greatly enhanced upon binding of ruthenium compound to the protein. The DNA binding studies revealed two distinguished binding modes which lead to a decrease in luminescence intensity of ruthenium complex up to 60% for [DNA]/[Ru] 80. Preliminary biological studies confirmed fast and efficient accumulation of the ruthenium complex inside cells. Furthermore, the ruthenium complex was found to be relatively cytotoxic with LD50 of 12 and 13 μM for A549 and CT26 cell lines, respectively, under normoxic conditions. The retention and cellular uptake of ruthenium complex is enhanced under hypoxic conditions and its LD50 decreases to 8 μM for A549 cell line

A New and Efficient Ring Contraction of Dihydrobenzopyran to Dihydrobenzofuran Derivatives

International audienceA simple and efficient synthesis of benzofuran from benzopyran is described. The ring contraction takes place in the presence of Lewis acid. BBr3 in dichloromethane have proven to be the best conditions. A, mechanism Via an aziridinium intermediate is proposed