Conception de ligands mixtes mélatoninergiques et sérotoninergiques à structure naphtalénique et azaindolique

Abstract

La mélatonine est une hormone produite par la glande pinéale durant la nuit. De récentes études ont montré que des agonistes des récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) pouvaient être des antidépresseurs efficaces. Ainsi, a été développée l agomélatine, un puissant antidépresseur commercialisé sous le nom de valdoxan®, agoniste des récepteurs MT1 et MT2, et antagoniste du récepteur 5-HT2C. Le travail de cette thèse a eu pour but d élaborer un successeur à l agomélatine possédant un profil pharmacologique similaire. Dans une première partie, des ligands à structure naphtalénique ont été synthétisés. Un composé fluoré s est révélé intéressant mais malheureusement sa stabilité métabolique s est avérée insuffisante. Par la suite, la synthèse de structures 4-azaindoliques, proches de la mélatonine, a été envisagée. Notre premier effort a été de trouver des voies de synthèse courtes et efficaces pour l obtention de la 4-azamélatonine. Cette investigation a débouché sur la mise au point de deux méthodologies distinctes concernant la synthèse de structures 4-azaindoliques substituées en position 3 via, d une part, la cyclisation de pyridylacétonitriles, et via, d autre part, la cyclisation de Fischer. L ensemble de ce travail a permis la mise au point de molécules innovantes dont le profil pharmacologique est prometteur.ORLEANS-BU Sciences (452342104) / SudocSudocFranceF