ESTUDIO DE LA FARMACOLOGÍA DE PACIENTES POLIMEDICADOS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS E INFECCIÓN POR VIH

Actualmente existen dos fármacos con actividad tripanocida: benznidazol (BNZ) y nifurtimox (NFX), aprobados para su uso en seres humanos para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas (ECh). Ambos medicamentos son eficaces para curar la enfermedad en la etapa aguda, aunque la eficacia disminuye a medida que la enfermedad evoluciona a etapas de cronicidad. En las reactivaciones, el tratamiento tripanocida debe iniciarse de manera inmediata. En Argentina se estiman en 2.000.000 los infectados por T. cruzi y en 122.000 los infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes coinfectados pueden presentar reactivaciones por T. cruzi, con mortalidad de alrededor del 80%. Este escenario de reactivación es de mal pronóstico en pacientes VIH, lo que hace necesario definir estrategias para su prevención. La estrategia de tratamiento farmacológico propuesta para estos pacientes, es la aplicación de un protocolo de farmacológico tripanocida en pacientes con VIH e infección crónica por T. cruzi, para potencialmente reducir el riesgo de reactivación, independientemente del grado de inmunocompromiso. Esta estrategia se sustenta parcialmente en las guías y recomendaciones nacionales e internacionales sobre la ECh, donde el tratamiento tripanocida es una opción en pacientes adultos con infección crónica. Por otro lado, también se justifica en estudios donde se aportan datos consistentes sobre el efecto tripanocida del BNZ en población adulta con ECh crónica. Para validar adecuadamente esta estrategia, se deben desarrollar metodologías analíticas que permitan un seguimiento farmacocinético de la terapéutica. Esto es así, dado que no existen datos de interacción medicamentosa, ni información acerca de los eventos adversos del BNZ o el NFX bajo las condiciones descriptas. Es en este marco de situación que este trabajo de tesis doctoral plantea: Validar las metodologías de dosaje de BNZ o NFX y antirretrovirales en el contexto de pacientes polimedicados. Identificar interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas entre antirretrovirales y BNZ o NFX mediante su dosaje mediante metodologías bioanalíticas adecuadas. Evaluar si la concentración de antirretrovirales de un mismo individuo se ve modificada durante el tratamiento con BNZ o NFX. Comparar con datos históricos, si el BNZ o el NFX presentan distintas concentraciones en estado estacionario y en el contexto de la coadministración con antirretrovirales. Modelar las farmacocinéticas individuales y las interacciones, para generar herramientas teóricas interpretativas y predictivas para éste y otros contextos. Aportar elementos para evaluar si la estrategia de tratamiento tripanocida durante la fase crónica reduce el riesgo de reactivación de T. cruzi en el seguimiento prolongado en la coinfección con VIH. Evaluar marcadores farmacodinámicos y su relación con las concentraciones plasmáticas de los medicamentos antiparasitarios, es decir, la relación farmacocinética – farmacodinámica por medio de la evaluación de las modificaciones en las cargas parasitarias, previo y durante el tratamiento tripanocida, y finalizado el mismo en el seguimiento, así como a través de la detección en los cambios en las cargas virales de VIH durante y al finalizar el tratamiento con BNZ o NFX

Estudio de la farmacología de pacientes polimedicados para la enfermedad de chagas e infección por VIH

Actualmente existen dos fármacos con actividad tripanocida: benznidazol (BNZ) y nifurtimox (NFX), aprobados para su uso en seres humanos para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas (ECh). Ambos medicamentos son eficaces para curar la enfermedad en la etapa aguda, aunque la eficacia disminuye a medida que la enfermedad evoluciona a etapas de cronicidad. En las reactivaciones, el tratamiento tripanocida debe iniciarse de manera inmediata. En Argentina se estiman en 2.000.000 los infectados por T. cruzi y en 122.000 los infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes coinfectados pueden presentar reactivaciones por T. cruzi, con mortalidad de alrededor del 80%. Este escenario de reactivación es de mal pronóstico en pacientes VIH, lo que hace necesario definir estrategias para su prevención. La estrategia de tratamiento farmacológico propuesta para estos pacientes, es la aplicación de un protocolo de farmacológico tripanocida en pacientes con VIH e infección crónica por T. cruzi, para potencialmente reducir el riesgo de reactivación, independientemente del grado de inmunocompromiso. Esta estrategia se sustenta parcialmente en las guías y recomendaciones nacionales e internacionales sobre la ECh, donde el tratamiento tripanocida es una opción en pacientes adultos con infección crónica. Por otro lado, también se justifica en estudios donde se aportan datos consistentes sobre el efecto tripanocida del BNZ en población adulta con ECh crónica. Para validar adecuadamente esta estrategia, se deben desarrollar metodologías analíticas que permitan un seguimiento farmacocinético de la terapéutica. Esto es así, dado que no existen datos de interacción medicamentosa, ni información acerca de los eventos adversos del BNZ o el NFX bajo las condiciones descriptas. Es en este marco de situación que este trabajo de tesis doctoral plantea: Validar las metodologías de dosaje de BNZ o NFX y antirretrovirales en el contexto de pacientes polimedicados. Identificar interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas entre antirretrovirales y BNZ o NFX mediante su dosaje mediante metodologías bioanalíticas adecuadas. Evaluar si la concentración de antirretrovirales de un mismo individuo se ve modificada durante el tratamiento con BNZ o NFX. Comparar con datos históricos, si el BNZ o el NFX presentan distintas concentraciones en estado estacionario y en el contexto de la coadministración con antirretrovirales. Modelar las farmacocinéticas individuales y las interacciones, para generar herramientas teóricas interpretativas y predictivas para éste y otros contextos. Aportar elementos para evaluar si la estrategia de tratamiento tripanocida durante la fase crónica reduce el riesgo de reactivación de T. cruzi en el seguimiento prolongado en la coinfección con VIH. Evaluar marcadores farmacodinámicos y su relación con las concentraciones plasmáticas de los medicamentos antiparasitarios, es decir, la relación farmacocinética – farmacodinámica por medio de la evaluación de las modificaciones en las cargas parasitarias, previo y durante el tratamiento tripanocida, y finalizado el mismo en el seguimiento, así como a través de la detección en los cambios en las cargas virales de VIH durante y al finalizar el tratamiento con BNZ o NFX.Universidad Nacional de La Plat

Centros de asesoramiento, prevención y diagnóstico de infecciones de transmisión sexual...iguales pero diferentes

La forma en que las sociedades afrontan las enfermedades y epidemias puede revelar tensiones sociales que existen en ellas. La epidemia de VIH/SIDA y en general las infecciones de transmisión sexual (ITS) no escapan a esta regla general, ya que con la emergencia de los primeros casos de VIH la enfermedad estuvo directamente ligada a la estigmatización. Entender esta problemática nos permite proponer una intervención en el ámbito de la Salud más adecuada. El sistema público de salud garantiza el acceso al diagnóstico y tratamiento de las ITS, pero al ser estas asintomáticas en muchas etapas, un gran porcentaje de las personas llegan al diagnóstico en forma tardía, cuando ya existe un compromiso inmunológico. Según el Boletín Oficial de VIH/SIDA del Ministerio de Salud de la Nación Argentina el diagnóstico tardío de VIH alcanza un 40 %. El asesoramiento y las pruebas voluntarias desempeñan un papel por un lado, como medida preventiva de la infección y por otro, como puerta de entrada para la asistencia y el acompañamiento de las personas que viven con VIH. La Universidad no puede estar ajena esta problemática y debe tomar un rol activo en la prevención de estas enfermedades. En Julio del 2014 se inauguró el Centro asesoramiento, prevención y testeo de VIH, Hepatitis y Sífilis en el Laboratorio de Salud de la Facultad de Ciencias Exactas. Un equipo interdisciplinario de profesionales recibe la consulta espontánea de personas de la comunidad y realiza diagnóstico de estas patologías articulando la derivación al Hospital San Juan de Dios de La Plata cuando es necesario. Esta experiencia llevó a profesionales trabajadores sociales, psicólogos, pediatras, enfermeros y médicos, del Centro de Salud “ José Ingenieros” con su trabajo de atención primaria e integral de la salud en la Localidad de Romero proponer un trabajo conjunto para realizar un testeo voluntario en la población que asiste al centro. La finalidad de este proyecto es realizar actividades con la comunidad de la localidad de Romero para problematizar la temática del VIH/ SIDA y, desde la percepción propia de la población, intentar una práctica que permita mejorar la accesibilidad al diagnóstico precoz y al tratamiento oportuno. La incorporación de alumnos de la carrera de Bioquímica en este proyecto de extensión pretende contribuir a la formación de profesionales reflexivos sobre su propia acción y críticos con la realidad que puedan plantear acciones para la solución de tensiones.Facultad de Ciencias Exacta

Estudios bioanalíticos en la farmacología del paciente coinfectado Chagas/HIV

En Argentina se estiman en 126.000 a las personas infectadas con HIV y en 1.600.000 a las infectadas con Trypanosoma cruzi y no es infrecuente en la práctica clínica el diagnostico de coinfección. Las reactivaciones por T. cruzi, como infecciones oportunistas tiene una mortalidad de entre 79 y 100%, indicando ser una situación de altísimo riesgo para el paciente. El tratamiento farmacológico tripanocida con Benznidazol (BNZ) en la fase crónica es una estrategia para reducir el riesgo de la reactivación en pacientes con HIV. Sin embargo, la información sobre la interacción del BNZ, con los medicamentos antirretrovirales es inexistente, escaso el conocimiento respecto de la cinética parasitaria y viral y su asociación con la clínica en los pacientes coinfectados. Objetivos y Metodología: Revalidar bioanalítica para medir BNZ en plasma y líquido céfalo raquídeo (LCR) mediante HPLC/UV/MS-MS, en presencia de antiretrovirales, y su adecuación como método multianalito para estudios farmacocinéticos y farmacológicos. Evaluar muestras de pacientes HIV seropositivos y Chagas en su etapa silenciosa y pacientes HIV inmunodeprimidos con Chagas reactivado, ambos bajo tratamiento con BNZ y comedicación antiretroviral. Resultados De muestras de 7 pacientes en distintos estadíos de la enfermedad: dos muestras de LCR presentaron valores de BNZ bajos (< 1 μg/mL) y el resto presentó niveles no detectables. De las muestras de plasma cerca del 70% presentaron concentraciones por encima del valor asumido como tripanocida (2 μg/mL). La información generada y su vinculación con la clínica pretenden aportar a la mejora de los protocolos preventivos del tratamiento en pacientes HIV seropositivosFil: Fleitas, Ulises. Universidad Nacional de La PlataFil: Fernández, Marisa. Universidad Nacional de La PlataFil: Prospitti, Anabella. Universidad Nacional de La PlataFil: Marson, María Elena. Universidad Nacional de La PlataFil: Mastrantonio, Guido. Universidad Nacional de La PlataFil: Garcia Bournissen, Facundo. Universidad Nacional de La Plat

Benznidazole in cerebrospinal fluid: A case series of chagas disease meningoencephalitis in hiv-positive patients

Chagas disease reactivation in HIV-positive people is an opportunistic infection with 79 to 100% mortality. It commonly involves the central nervous system (CNS). Early treatment with trypanocidal drugs such as benznidazole (BNZ) is crucial for this severe manifestation of Trypanosoma cruzi infection. However, limited BNZ clinical pharmacology data are available, especially its concentration in the CNS. We report a series of HIV-positive patients undergoing treatment for T. cruzi meningoencephalitis, their clinical response, and cerebrospinal fluid (CSF) and plasma BNZ concentrations. Measurements were carried out using leftover samples originally obtained for routine medical care. A high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry bioanalytical method designed for BNZ plasma measurements was adapted and validated for CSF samples. Six patients were enrolled in this study from 2015 to 2019. A total of 6 CSF and 19 plasma samples were obtained. Only three of the CSF samples had detectable BNZ levels, all under 1mg/ml. Fifteen plasma samples had detectable BNZ, and 13 were above 2mg/ml, which is the putative trypanocidal level. We observed BNZ concentrations in human CSF and plasma. CSF BNZ concentrations were low or not measurable in all patients, suggesting that the usual BNZ doses may be suboptimal in HIV-positive patients with T. cruzi meningoencephalitis. While drug-drug and drug-disease interactions may be in part responsible, the factors leading to low CSF BNZ levels remain to be studied in detail. These findings highlight the potential of therapeutic drug monitoring in BNZ treatment and suggest that the use of higher doses may be useful for Chagas disease CNS reactivations

Benznidazole in cerebrospinal fluid: A case series of chagas disease meningoencephalitis in hiv-positive patients

Chagas disease reactivation in HIV-positive people is an opportunistic infection with 79 to 100% mortality. It commonly involves the central nervous system (CNS). Early treatment with trypanocidal drugs such as benznidazole (BNZ) is crucial for this severe manifestation of Trypanosoma cruzi infection. However, limited BNZ clinical pharmacology data are available, especially its concentration in the CNS. We report a series of HIV-positive patients undergoing treatment for T. cruzi meningoencephalitis, their clinical response, and cerebrospinal fluid (CSF) and plasma BNZ concentrations. Measurements were carried out using leftover samples originally obtained for routine medical care. A high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry bioanalytical method designed for BNZ plasma measurements was adapted and validated for CSF samples. Six patients were enrolled in this study from 2015 to 2019. A total of 6 CSF and 19 plasma samples were obtained. Only three of the CSF samples had detectable BNZ levels, all under 1mg/ml. Fifteen plasma samples had detectable BNZ, and 13 were above 2mg/ml, which is the putative trypanocidal level. We observed BNZ concentrations in human CSF and plasma. CSF BNZ concentrations were low or not measurable in all patients, suggesting that the usual BNZ doses may be suboptimal in HIV-positive patients with T. cruzi meningoencephalitis. While drug-drug and drug-disease interactions may be in part responsible, the factors leading to low CSF BNZ levels remain to be studied in detail. These findings highlight the potential of therapeutic drug monitoring in BNZ treatment and suggest that the use of higher doses may be useful for Chagas disease CNS reactivations.Fil: Fernandez, Marisa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; ArgentinaFil: Marson, María Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Área de Toxicología; ArgentinaFil: Mastrantonio Garrido, Guido Enrique. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Área de Toxicología; ArgentinaFil: Corti, Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Fleitas, Ulises Emiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Área de Toxicología; ArgentinaFil: Lloveras, Susana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Lista, Nicolás. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Priarone, Maria M.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Dominguez, Cecilia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Garcia-Bournissen, Facundo. Western University; Canad

Development of a Method for Identification and Quantification of Sulfadiazine and Pyrimethamine in Serum of Congenital Toxoplasmosis Pediatric Patients

Infection with Toxoplasma gondii, is one of the most widespread zoonoses in the world. Congenital Toxoplasmosis (CT) is particularly risky due to its fetal complications. Sulfadiazine (SDZ) and Pyrimethamine (PYR) are usually used for CT treatment in Argentina, to prevent morbidity. Due to the lack of commercial pediatric formulations, these must be prepared in the hospital pharmacy. This is the first report of serum concentrations measures in pediatric CT therapy for this combination of drugs. A bioanalytical method was developed for identification and simultaneous quantification of SDZ and PYR by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) with UV detection. The validated method was applied to residual serum samples obtained from 6 pediatric patients undergoing treatment with SDZ 42.20 a 93.70 mg/kg/day and PYR 0.77 a 2.70 mg/kg/day. Sample pretreatment consisted on a deproteinization step followed by centrifugation and then injection of supernatant. Limit of Detection (LOD) and Quantification (LOQ) were (0.17 ± 0.02 and 0.13 ± 0.02) μg/mL and (0.46 ± 0.01 and 0.36 ± 0.01) μg/mL for SDZ and PYR respectively, with an appropriate linear range. Concentrations range found were ( - 162.04 ± 0.02) μg/mL for SDZ and ( - 7.30 ± 0.03) μg/mL for PYR. We developed and validated in real pediatric samples, an acute, precise and low-cost method for quantification of SDZ and PYR using a non-sophisticate chromatographic equipment, suitable for hospital therapeutic monitoring for public health system.Fil: Marson, María Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Área de Toxicología; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Agrarias y Forestales. Departamento de Ciencias Biológicas; ArgentinaFil: Fleitas, Ulises Emiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Área de Toxicología; ArgentinaFil: Pérez Montilla, Carlos Alberto. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Prospitti, Anabela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Área de Toxicología; ArgentinaFil: Altcheh, Jaime Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; ArgentinaFil: Moroni, Samanta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; ArgentinaFil: Moscateli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; ArgentinaFil: Garcia Bournissen, Facundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Western Ontario University; CanadáFil: Mastrantonio Garrido, Guido Enrique. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Área de Toxicología; Argentin