Progesterone receptor assembly of a transcriptional complex along with activator protein 1, signal transducer and activator of transcription 3 and ErbB-2 governs breast cancer growth and predicts response to endocrine therapy

The role of the progesterone receptor (PR) in breast cancer remains a major clinical challenge. Although PR induces mammary tumor growth, its presence in breast tumors is a marker of good prognosis. We investigated coordinated PR rapid and nonclassical transcriptional effects governing breast cancer growth and endocrine therapy resistance.Fil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Galigniana, Natalia Maricel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Beguelin, Wendy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Vicario, Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Rivas, Martin Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Tkach, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Guzmán, Pablo. Universidad de la Frontera; ChileFil: Roa, Juan C.. Universidad de la Frontera; ChileFil: Maronna, Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Sanatorio Mater Dei; ArgentinaFil: Pineda, Viviana. Universidad de la Frontera; ChileFil: Muñoz, Sergio. Universidad de la Frontera; ChileFil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Yankilevich, Patricio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Clinical relevance of ErbB-2/HER2 nuclear expression in breast cancer

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The biological relevance of nuclear ErbB-2/HER2 (NuclErbB-2) presence in breast tumors remains unexplored. In this study we assessed the clinical significance of ErbB-2 nuclear localization in primary invasive breast cancer. The reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK) guidelines were used as reference.</p> <p>Methods</p> <p>Tissue microarrays from a cohort of 273 primary invasive breast carcinomas from women living in Chile, a Latin American country, were examined for membrane (MembErbB-2) and NuclErbB-2 expression by an immunofluorescence (IF) protocol we developed. ErbB-2 expression was also evaluated by immunohistochemistry (IHC) with a series of antibodies. Correlation between NuclErbB-2 and MembErbB-2, and between NuclErbB-2 and clinicopathological characteristics of tumors was studied. The prognostic value of NuclErbB-2 in overall survival (OS) was evaluated using Kaplan-Meier method, and Cox model was used to explore NuclErbB-2 as independent prognostic factor for OS.</p> <p>Results</p> <p>The IF protocol we developed showed significantly higher sensitivity for detection of NuclErbB-2 than IHC procedures, while its specificity and sensitivity to detect MembErbB-2 were comparable to those of IHC procedures. We found 33.6% NuclErbB-2 positivity, 14.2% MembErbB-2 overexpression by IF, and 13.0% MembErbB-2 prevalence by IHC in our cohort. We identified NuclErbB-2 positivity as a significant independent predictor of worse OS in patients with MembErbB-2 overexpression. NuclErbB-2 was also a biomarker of lower OS in tumors that overexpress MembErbB-2 and lack steroid hormone receptors.</p> <p>Conclusions</p> <p>We revealed a novel role for NuclErbB-2 as an independent prognostic factor of poor clinical outcome in MembErbB-2-positive breast tumors. Our work indicates that patients presenting NuclErbB-2 may need new therapeutic strategies involving specific blockage of ErbB-2 nuclear migration.</p

Heregulin Co-opts PR transcriptional action via Stat3 role as a coregulator to drive cancer growth

Accumulated findings have demonstrated the presence of bidirectional interactions betweenprogesterone receptor (PR) and the ErbB family of receptor tyrosine kinases signaling pathways inbreast cancer. We previously revealed signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) asa nodal convergence point between said signaling pathways proving that Stat3 is activated by oneof the ErbBs? ligands, heregulin (HRG)1 via ErbB2 and through the co-option of PR as a signalingmolecule. Here, we found that HRG1 induced Stat3 recruitment to the promoters of the progestin-regulatedcell cycle modulators Bcl-XL and p21CIP1 and also stimulated Stat3 binding to themouse mammary tumor virus promoter, which carries consensus progesterone response elements.Interestingly, HRG1-activated Stat3 displayed differential functions on PR activity depending onthe promoter bound. Indeed, Stat3 was required for PR binding in bcl-X, p21CIP1, and c-mycpromoters while exerting a PR coactivator function on the mouse mammary tumor virus promoter.Stat3 also proved to be necessary for HRG1-induced in vivo tumor growth. Our resultsendow Stat3 a novel function as a coregulator of HRG1-activated PR to promote breast cancergrowth. These findings underscore the importance of understanding the complex interactionsbetween PR and other regulatory factors, such as Stat3, that contribute to determine the contextdependenttranscriptional actions of PR. (MoFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Izzo, Franco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: de Martino, Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Pineda, Viviana. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; ChileFil: Muñoz, Sergio. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; ChileFil: Guzman, Pablo. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; ChileFil: Roa, Juan C.. Universidad de la Frontera. Departamento de Anatomía Patológica; Chile. Pontificia Universidad Católica de Chile. Departamento de Anatomía Patológica; Chile. Pontificia Universidad Católica de Chile. Advanced Center for Chronic Diseases; ChileFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Stat3 regulates ErbB-2 expression and co-opts ErbB-2 nuclear function to induce miR-21 expression, PDCD4 downregulation and breast cancer metastasis

Membrane overexpression of the receptor tyrosine kinase ErbB-2 (MErbB-2) accounts for a clinically aggressive breast cancer (BC) subtype (ErbB-2-positive) with increased incidence of metastases. We and others demonstrated that nuclear ErbB-2 (NErbB-2) also plays a key role in BC and is a poor prognostic factor in ErbB-2-positive tumors. The signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3), another player in BC, has been recognized as a downstream mediator of MErbB-2 action in BC metastasis. Here, we revealed an unanticipated novel direction of the ErbB-2 and Stat3 interaction underlying BC metastasis. We found that Stat3 binds to its response elements (GAS) at the ErbB-2 promoter to upregulate ErbB-2 transcription in metastatic, ErbB-2-positive BC. We validated these results in several BC subtypes displaying metastatic and non-metastatic ability, highlighting Stat3 general role as upstream regulator of ErbB-2 expression in BC. Moreover, we showed that Stat3 co-opts NErbB-2 function by recruiting ErbB-2 as its coactivator at the GAS sites in the promoter of microRNA-21 (miR-21), a metastasis-promoting microRNA (miRNA). Using an ErbB-2 nuclear localization domain mutant and a constitutively activated ErbB-2 variant, we found that NErbB-2 role as a Stat3 coactivator and also its direct role as transcription factor upregulate miR-21 in BC. This reveals a novel function of NErbB-2 as a regulator of miRNAs expression. Increased levels of miR-21, in turn, downregulate the expression of the metastasis-suppressor protein programmed cell death 4 (PDCD4), a validated miR-21 target. Using an in vivo model of metastatic ErbB-2-postive BC, in which we silenced Stat3 and reconstituted ErbB-2 or miR-21 expression, we showed that both are downstream mediators of Stat3-driven metastasis. Supporting the clinical relevance of our results, we found an inverse correlation between ErbB-2/Stat3 nuclear co-expression and PDCD4 expression in ErbB-2-positive primary invasive BCs. Our findings identify Stat3 and NErbB-2 as novel therapeutic targets to inhibit ErbB-2-positive BC metastasis.Fil: Venturutti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Romero, Lucía Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Urtreger, Alejandro Jorge. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Inurrigarro, G.. Sanatorio Mater Dei; ArgentinaFil: Pereyra, M. G.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Izzo, Franco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sundblad, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Roa, J. C.. Pontificia Universidad Católica de Chile; Chile. Universidad de La Frontera; ChileFil: Guzmán, P.. Universidad de La Frontera; ChileFil: Bal, Elisa Dora. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin