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    Demencia frontotemporal por mutaciones en el gen de la progranulina. Aspectos clínicos y moleculares

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    177 p.La demencia frontotemporal (DFT) comprende un grupo de enfermedades neurodegenerativas, clínica y neuropatológicamente heterogéneo, que se agrupan por la afectación predominante de los lóbulos frontal y temporal del cerebro, con síntomas de alteración progresiva de la conducta, la personalidad y el lenguaje, y con relativa preservación de la memoria. La DFT tiene un importante componente genético y se encuentra una historia familiar positiva entre un 25-50% de los casos. En el año 2006 se describieron mutaciones en el gen de la progranulina (GRN), en el cromosoma 17q21-22, en pacientes con DFT familiar con neuropatología consistente en inclusiones tau-negativas y ubiquitin-positivas. Más adelante se describió que el componente principal de estas inclusiones patológicas era la proteína TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). En el año 2008 se identificó la mutación c.709-1G>A en GRN en una serie de familias de origen vasco.El trabajo presentado en esta tesis se divide en cinco estudios, cuyo objetivo principal es la caracterización clínica de los pacientes con DFT portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN y el estudio de los portadores asintomáticos de la mutación, para detectar la posible existencia de cambios neuropsicológicos o de neuroimagen previos al inicio de síntomas clínicos. El primer estudio analiza el fenotipo clínico de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Los pacientes mostraron un fenotipo variable, tanto en la edad de inicio como en los síntomas de presentación. La demencia frontotemporal variante conductual (DFTvc) y la afasia progresiva no fluente (APNF) fueron los síndromes de presentación más frecuentes. Un porcentaje alto de pacientes desarrollaron un síndrome corticobasal como diagnóstico secundario. El objetivo del segundo estudio era determinar si determinadas variantes genéticas modificaban la edad de inicio de la enfermedad en nuestra serie de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Se incluyeron las siguientes variables genéticas: polimorfismos rs5848 y rs9897526 en GRN, APOE, el haplotipo del gen de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) y el polimorfismo del codón 129 en el gen de la proteína priónica (PRNP). Encontramos una asociación entre el polimorfismo del codón 129 de PRNP y la edad de inicio de la enfermedad, de forma que los portadores homocigotos MM presentaban una edad de inicio media 8.5 años menor que los pacientes portadores de al menos una valina en su codón 129 de PRNP (MV o VV). El tercer estudio es un estudio transversal que compara la evaluación neuropsicológica de una muestra de 13 portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN con la de 19 familiares no portadores. Los portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN presentaron unas puntuaciones significativamente peores que los sujetos no portadores en pruebas de atención, flexibilidad mental y lenguaje, sugiriendo la existencia de una fase prodrómica que precede al inicio de los síntomas de DFT. El cuarto estudio analiza la neuroimagen estructural mediante comparación del grosor cortical en 13 portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN frente a un grupo de 13 sujetos sanos pareados por edad y sexo. Los portadores asintomáticos mostraron un menor grosor cortical asociado a la edad en diferentes zonas del lóbulo temporal. Además, el grosor cortical se correlacionaba con puntuaciones en diferentes pruebas neuropsicológicas (Trail Making Test A y B y Test de Denominación de Boston). El menor grosor cortical en portadores presintomáticos en el córtex temporal lateral sugiere un efecto precoz y específico de la enfermedad en estas áreas.Por último, el quinto estudio tenía como objetivo evaluar la influencia de la variante p.A152T en MAPT en el fenotipo clínico y neuropatológico de las familias vascas portadoras de la mutación c.709-1G>A en GRN. El grupo de pacientes con ambas alteraciones genéticas (GRN+/p.A152T+) presentaba unas características clínicas similar al grupo que solamente presentaba la mutación en GRN (GRN+/p.A152T-). Se analizaron siete autopsias cerebrales (6 GRN+/p.A152T+ y 1 GRN+/p.A152T-), y todas presentaban, además de los hallazgos característicos de las mutaciones en GRN (DLFT-TDP tipo A), inclusiones tau patológicas en grado leve a moderado, no acompañadas de patología ¿-amiloide, excepto en dos casos en que coexistía enfermedad de Alzheimer. Se especula que la variante p.A152T en MAPT en portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN podría conferir una mayor predisposición a presentar patología tau cerebral asociada

    Demencia frontotemporal por mutaciones en el gen de la progranulina. Aspectos clínicos y moleculares

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    177 p.La demencia frontotemporal (DFT) comprende un grupo de enfermedades neurodegenerativas, clínica y neuropatológicamente heterogéneo, que se agrupan por la afectación predominante de los lóbulos frontal y temporal del cerebro, con síntomas de alteración progresiva de la conducta, la personalidad y el lenguaje, y con relativa preservación de la memoria. La DFT tiene un importante componente genético y se encuentra una historia familiar positiva entre un 25-50% de los casos. En el año 2006 se describieron mutaciones en el gen de la progranulina (GRN), en el cromosoma 17q21-22, en pacientes con DFT familiar con neuropatología consistente en inclusiones tau-negativas y ubiquitin-positivas. Más adelante se describió que el componente principal de estas inclusiones patológicas era la proteína TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). En el año 2008 se identificó la mutación c.709-1G>A en GRN en una serie de familias de origen vasco.El trabajo presentado en esta tesis se divide en cinco estudios, cuyo objetivo principal es la caracterización clínica de los pacientes con DFT portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN y el estudio de los portadores asintomáticos de la mutación, para detectar la posible existencia de cambios neuropsicológicos o de neuroimagen previos al inicio de síntomas clínicos. El primer estudio analiza el fenotipo clínico de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Los pacientes mostraron un fenotipo variable, tanto en la edad de inicio como en los síntomas de presentación. La demencia frontotemporal variante conductual (DFTvc) y la afasia progresiva no fluente (APNF) fueron los síndromes de presentación más frecuentes. Un porcentaje alto de pacientes desarrollaron un síndrome corticobasal como diagnóstico secundario. El objetivo del segundo estudio era determinar si determinadas variantes genéticas modificaban la edad de inicio de la enfermedad en nuestra serie de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Se incluyeron las siguientes variables genéticas: polimorfismos rs5848 y rs9897526 en GRN, APOE, el haplotipo del gen de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) y el polimorfismo del codón 129 en el gen de la proteína priónica (PRNP). Encontramos una asociación entre el polimorfismo del codón 129 de PRNP y la edad de inicio de la enfermedad, de forma que los portadores homocigotos MM presentaban una edad de inicio media 8.5 años menor que los pacientes portadores de al menos una valina en su codón 129 de PRNP (MV o VV). El tercer estudio es un estudio transversal que compara la evaluación neuropsicológica de una muestra de 13 portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN con la de 19 familiares no portadores. Los portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN presentaron unas puntuaciones significativamente peores que los sujetos no portadores en pruebas de atención, flexibilidad mental y lenguaje, sugiriendo la existencia de una fase prodrómica que precede al inicio de los síntomas de DFT. El cuarto estudio analiza la neuroimagen estructural mediante comparación del grosor cortical en 13 portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN frente a un grupo de 13 sujetos sanos pareados por edad y sexo. Los portadores asintomáticos mostraron un menor grosor cortical asociado a la edad en diferentes zonas del lóbulo temporal. Además, el grosor cortical se correlacionaba con puntuaciones en diferentes pruebas neuropsicológicas (Trail Making Test A y B y Test de Denominación de Boston). El menor grosor cortical en portadores presintomáticos en el córtex temporal lateral sugiere un efecto precoz y específico de la enfermedad en estas áreas.Por último, el quinto estudio tenía como objetivo evaluar la influencia de la variante p.A152T en MAPT en el fenotipo clínico y neuropatológico de las familias vascas portadoras de la mutación c.709-1G>A en GRN. El grupo de pacientes con ambas alteraciones genéticas (GRN+/p.A152T+) presentaba unas características clínicas similar al grupo que solamente presentaba la mutación en GRN (GRN+/p.A152T-). Se analizaron siete autopsias cerebrales (6 GRN+/p.A152T+ y 1 GRN+/p.A152T-), y todas presentaban, además de los hallazgos característicos de las mutaciones en GRN (DLFT-TDP tipo A), inclusiones tau patológicas en grado leve a moderado, no acompañadas de patología ¿-amiloide, excepto en dos casos en que coexistía enfermedad de Alzheimer. Se especula que la variante p.A152T en MAPT en portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN podría conferir una mayor predisposición a presentar patología tau cerebral asociada

    MAPT H1 haplotype is associated with late-onset Alzheimer's disease risk in APOE epsilon 4 noncarriers: results from the dementia genetics Spanish consortium

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    The MAPT H1 haplotype has been linked to several disorders, but its relationship with Alzheimer's disease (AD) remains controversial. A rare variant in MAPT (p.A152T) has been linked with frontotemporal dementia (FTD) and AD. We genotyped H1/H2 and p.A152T MAPT in 11,572 subjects from Spain (4,327 AD, 563 FTD, 648 Parkinson's disease (PD), 84 progressive supranuclear palsy (PSP), and 5,950 healthy controls). Additionally, we included 101 individuals from 21 families with genetic FTD. MAPT p.A152T was borderline significantly associated with FTD [odds ratio (OR)=2.03; p=0.063], but not with AD. MAPT H1 haplotype was associated with AD risk (OR=1.12; p=0.0005). Stratification analysis showed that this association was mainly driven by APOE epsilon4 noncarriers (OR=1.14; p=0.0025). MAPT H1 was also associated with risk for PD (OR=1.30; p=0.0003) and PSP (OR=3.18; p=8.59 × 10-8) but not FTD. Our results suggest that the MAPT H1 haplotype increases the risk of PD, PSP, and non-APOE epsilon4 AD
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