Meccanismi di escaping apoptotico nella progressione tumorale: Clasterina come nuovo marker prognostico del carcinoma del colon

Il carcinoma del colon rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza e mortalita` nei Paesi occidentali e uno dei modelli meglio caratterizzati di progressione neoplastica da un punto di vista molecolare. Negli ultimi anni, e` emersa con grande vigore l’importanza dei mediatori solubili presenti nel microambiente tumorale nel modulare l’azione delle proteine coinvolte nella sopravvivenza e nella morte cellulare per promuovere la progressione tumorale. Nel presente studio abbiamo analizzato l’espressione di proteine coinvolte nella riparazione dei danni del DNA, nella sopravvivenza e nella morte cellulare nella sequenza adenoma-carcinoma del carcinoma del colon. Inoltre, abbiamo valutato il ruolo della citochina pro-infiammatoria IL-6, presente negli stati di infiammazione cronica ed acuta dell’intestino, sulla modulazione dell’espressione di Bax, Ku70, Ku86 e Clasterina e delle loro interazioni. Abbiamo dimostrato che l’azione di IL-6 avviene a livello di alterata espressione o alterata localizzazione e, di conseguenza, alterata funzione delle proteine coinvolte nella riparazione dei danni del DNA e nella sopravvivenza. Cio` rende il condizionamento da parte di questi fattori flessibile e adattabile ai vari stadi dell’evoluzione del tumore. Infine, abbiamo valutato se la over-espressione della forma secretoria della Clasterina (sCLU) osservata in tumori aggressivi potesse essere correlata ad un aumento del suo rilascio in circolo. La presenza di sCLU e` stata quindi valutata nel sangue e nelle feci di pazienti affetti da carcinoma del colon e in soggetti esenti da neoplasie intestinali giungendo alla conclusione che i livelli di Clasterina secreta possono avere valore prognostico per il carcinoma del colon.Colon cancer is the third most common malignancy in the Western countries for incidence and mortality and it is one of the best characterized molecular models of cancer progression. Recently, the role of tumour microenvironment soluble mediators has emerged as an important factor in modulating the action of proteins involved in cell survival and cell death, promoting cancer progression. In this study, we have analysed the expression of proteins involved in DNA damage repair, in cell survival and in cell death in the adenoma-carcinoma sequence of colon cancer. Moreover, we have evaluated the role of the pro-inflammatory cytokine IL-6 (present in the bowel chronic and acute inflammatory state) on the modulation of the expression of Bax, Ku70, Ku86 and Clusterin and on their interactions. We have demonstrated that the action of IL-6 microenvironment factor occurs through altered expression or localization modifying the function of proteins involved in DNA damage repair and cell survival. Hence, the action of these factors is flexible and adaptable to the diverse stages of tumour evolution. Finally, we have assessed the possible correlation between the over-expression of the secreted form of Clusterin (sCLU) observed in the most aggressive tumours and its release in circulation. The presence of sCLU has been evaluated in the blood and stool of colon cancer patients and in individuals without bowel neoplasia. We conclude that the level of secreted Clusterin has a prognostic value for colon cancer

CACNA1E Variants Affect Beta Cell Function in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. The Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) 3

Background: Genetic variability of the major subunit (CACNA1E) of the voltage-dependent Ca 2+ channel Ca V2.3 is associated to risk of type 2 diabetes, insulin resistance and impaired insulin secretion in nondiabetic subjects. The aim of the study was to test whether CACNA1E common variability affects beta cell function and/or insulin sensitivity in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Methodology/Principal Findings: In 595 GAD-negative, drug naïve patients (mean6SD; age: 58.5610.2 yrs; BMI: 29.965 kg/m 2, HbA1c: 7.061.3) with newly diagnosed type 2 diabetes we: 1. genotyped 10 tag SNPs in CACNA1E region reportedly covering,93 % of CACNA1E common variability: rs558994, rs679931, rs2184945, rs10797728, rs3905011, rs12071300, rs175338, rs3753737, rs2253388 and rs4652679; 2. assessed clinical phenotypes, insulin sensitivity by the euglycemic insulin clamp and beta cell function by state-of-art modelling of glucose/C-peptide curves during OGTT. Five CACNA1E tag SNPs (rs10797728, rs175338, rs2184945, rs3905011 and rs4652679) were associated with specific aspects of beta cell function (p,0.0520.01). Both major alleles of rs2184945 and rs3905011 were each (p,0.01 and p,0.005, respectively) associated to reduced proportional control with a demonstrable additive effect (p,0.005). In contrast, only the major allele of rs2253388 was related weakly to more severe insulin resistance (p,0.05). Conclusions/Significance: In patients with newly diagnosed type 2 diabetes CACNA1E common variability is strongl

Meccanismi di escaping apoptotico nella progressione tumorale: Clasterina come nuovo marker prognostico del carcinoma del colon

Il carcinoma del colon rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza e mortalita` nei Paesi occidentali e uno dei modelli meglio caratterizzati di progressione neoplastica da un punto di vista molecolare. Negli ultimi anni, e` emersa con grande vigore l’importanza dei mediatori solubili presenti nel microambiente tumorale nel modulare l’azione delle proteine coinvolte nella sopravvivenza e nella morte cellulare per promuovere la progressione tumorale. Nel presente studio abbiamo analizzato l’espressione di proteine coinvolte nella riparazione dei danni del DNA, nella sopravvivenza e nella morte cellulare nella sequenza adenoma-carcinoma del carcinoma del colon. Inoltre, abbiamo valutato il ruolo della citochina pro-infiammatoria IL-6, presente negli stati di infiammazione cronica ed acuta dell’intestino, sulla modulazione dell’espressione di Bax, Ku70, Ku86 e Clasterina e delle loro interazioni. Abbiamo dimostrato che l’azione di IL-6 avviene a livello di alterata espressione o alterata localizzazione e, di conseguenza, alterata funzione delle proteine coinvolte nella riparazione dei danni del DNA e nella sopravvivenza. Cio` rende il condizionamento da parte di questi fattori flessibile e adattabile ai vari stadi dell’evoluzione del tumore. Infine, abbiamo valutato se la over-espressione della forma secretoria della Clasterina (sCLU) osservata in tumori aggressivi potesse essere correlata ad un aumento del suo rilascio in circolo. La presenza di sCLU e` stata quindi valutata nel sangue e nelle feci di pazienti affetti da carcinoma del colon e in soggetti esenti da neoplasie intestinali giungendo alla conclusione che i livelli di Clasterina secreta possono avere valore prognostico per il carcinoma del colon.Colon cancer is the third most common malignancy in the Western countries for incidence and mortality and it is one of the best characterized molecular models of cancer progression. Recently, the role of tumour microenvironment soluble mediators has emerged as an important factor in modulating the action of proteins involved in cell survival and cell death, promoting cancer progression. In this study, we have analysed the expression of proteins involved in DNA damage repair, in cell survival and in cell death in the adenoma-carcinoma sequence of colon cancer. Moreover, we have evaluated the role of the pro-inflammatory cytokine IL-6 (present in the bowel chronic and acute inflammatory state) on the modulation of the expression of Bax, Ku70, Ku86 and Clusterin and on their interactions. We have demonstrated that the action of IL-6 microenvironment factor occurs through altered expression or localization modifying the function of proteins involved in DNA damage repair and cell survival. Hence, the action of these factors is flexible and adaptable to the diverse stages of tumour evolution. Finally, we have assessed the possible correlation between the over-expression of the secreted form of Clusterin (sCLU) observed in the most aggressive tumours and its release in circulation. The presence of sCLU has been evaluated in the blood and stool of colon cancer patients and in individuals without bowel neoplasia. We conclude that the level of secreted Clusterin has a prognostic value for colon cancer