Beneficial Effects of Remifentanil Against Excitotoxic Brain Damage in Newborn Mice

Background: Remifentanil, a synthetic opioid used for analgesia during cesarean sections, has been shown in ex vivo experiments to exert anti-apoptotic activity on immature mice brains. The present study aimed to characterize the impact of remifentanil on brain lesions using an in vivo model of excitotoxic neonatal brain injury.Methods: Postnatal day 2 (P2) mice received three intraperitoneal injections of remifentanil (500 ng/g over a 10-min period) or saline just before an intracortical injection of ibotenate (10 μg). Cerebral reactive oxygen species (ROS) production, cell death, in situ labeling of cortical caspase activity, astrogliosis, inflammation mediators, and lesion size were determined at various time points after ibotenate injection. Finally, behavioral tests were performed until P18.Results: In the injured neonatal brain, remifentanil significantly decreased ROS production, cortical caspase activity, DNA fragmentation, interleukin-1β levels, and reactive astrogliosis. At P7, the sizes of the ibotenate-induced lesions were significantly reduced by remifentanil treatment. Performance on negative geotaxis (P6-8) and grasping reflex (P10-12) tests was improved in the remifentanil group. At P18, a sex specificity was noticed; remifentanil-treated females spent more time in the open field center than did the controls, suggesting less anxiety in young female mice.Conclusions:In vivo exposure to remifentanil exerts a beneficial effect against excitotoxicity on the developing mouse brain, which is associated with a reduction in the size of ibotenate-induced brain lesion as well as prevention of some behavioral deficits in young mice. The long-term effect of neonatal exposure to remifentanil should be investigated

Effet du rémifentanil sur le cerveau en développement

Improving the protection of the developing brain of preterm infants is a major challenge in the care of these children during their stay in neonatal resuscitation. In spite of the reduction in morbidity and mortality resulting from better obstetrical follow-up resuscitation in the birth room and the first weeks of life, premature infants are at risk of developing neurodevelopment disorders. Neurological sequels, motor and cognitive impairments resulting from these disorders can be definitive. It is therefore important to assess the effect of perinatal management on neurodevelopmental disorders. The impact of exposure to general anesthesia during the neonatal period on the developing brain is still currently a topic of discussion integrating this problem. Remifentanil is a synthetic opïoid with pharmacokinetic properties (short duration of action, absence of accumulation) that promote its perinatal use. Before birth, it can be administered to the mother of the unborn child during general anesthesia for caesarean section, or during labour for epidural analgesia. It is also increasingly used as a sedative for some invasive procedures during neonatal intensive care stay. Actually, exposure to this morphinic in the neonatal period, often in the context of prematurity, is becoming more and more frequent. It was therefore necessary to assess its potential impact on the developing brain. Studies of the mechanisms involved in remifentanil mediated hyperalgesia demonstrated an interaction between this molecule and the NMDA-sensitive receptor (NMDA-R) in the spinal cord. Furthermore, an ex vivo model of brain organotypic slices from 2-day-old (P2) mice showed that NMDA-R activation exerts a dual action on the developing cortex: pro-necrotic in mature deep layers (V-VI) and anti-apoptotic in the immature superficial layers (II-IV).L’amélioration de la protection du développement neurologique des nouveau-nés prématurés est un enjeu majeur de la prise en charge de ces enfants lors de leur séjour en réanimation néonatale. En effet, malgré la diminution de la morbi-mortalité obtenue par le meilleur suivi obstétrical, par les soins de réanimation en salle de naissance et dans les premières semaines de vie, les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des troubles du neurodéveloppement, entraînant d’éventuelles séquelles neurologiques et induisant des handicaps moteurs et cognitifs pouvant être définitifs. Il apparaît donc important d’évaluer l’impact de la prise en charge périnatale sur ces troubles du neurodéveloppement. L’impact de l’exposition à l’anesthésie générale au cours de cette période néonatale sur le cerveau en développement est encore actuellement un sujet de discussion s’intégrant à cette problématique. Le rémifentanil est un morphinique de synthèse dont les propriétés pharmacocinétiques (court délai d’action, absence d’accumulation, durée d’action courte) favorisent l’utilisation en période périnatale. Avant la naissance, il peut être administré à la mère de l’enfant à naître au cours d’anesthésie générale pour césarienne, ou bien comme analgésique alternatif à l’analgésie péri-médullaire. Il est également de plus en plus utilisé afin d’encadrer certains gestes invasifs de réanimation néonatale. En pratique, l’exposition à ce morphinique en période néonatale, souvent en contexte de prématurité, est de plus en plus fréquente. Il apparaissait donc nécessaire d’évaluer son potentiel impact sur le cerveau en développement. Les études menées sur les mécanismes impliqués dans l’hyperalgésie induite par le rémifentanil au niveau médullaire ont démontré une interaction entre le morphinique et le récepteur sensible au NMDA (R-NMDA). Par ailleurs, il a été observé dans un modèle ex vivo de tranches organotypiques de cerveau de souriceau âgé de 2 jours (P2) que l’activation du R-NMDA exerce une action duale sur le cortex : pro-nécrotique dans les couches profondes matures (V-VI) et anti-apoptotique dans les couches superficielles immatures (II-IV)

Effect of remifentanil on the developing brain

L’amélioration de la protection du développement neurologique des nouveau-nés prématurés est un enjeu majeur de la prise en charge de ces enfants lors de leur séjour en réanimation néonatale. En effet, malgré la diminution de la morbi-mortalité obtenue par le meilleur suivi obstétrical, par les soins de réanimation en salle de naissance et dans les premières semaines de vie, les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des troubles du neurodéveloppement, entraînant d’éventuelles séquelles neurologiques et induisant des handicaps moteurs et cognitifs pouvant être définitifs. Il apparaît donc important d’évaluer l’impact de la prise en charge périnatale sur ces troubles du neurodéveloppement. L’impact de l’exposition à l’anesthésie générale au cours de cette période néonatale sur le cerveau en développement est encore actuellement un sujet de discussion s’intégrant à cette problématique. Le rémifentanil est un morphinique de synthèse dont les propriétés pharmacocinétiques (court délai d’action, absence d’accumulation, durée d’action courte) favorisent l’utilisation en période périnatale. Avant la naissance, il peut être administré à la mère de l’enfant à naître au cours d’anesthésie générale pour césarienne, ou bien comme analgésique alternatif à l’analgésie péri-médullaire. Il est également de plus en plus utilisé afin d’encadrer certains gestes invasifs de réanimation néonatale. En pratique, l’exposition à ce morphinique en période néonatale, souvent en contexte de prématurité, est de plus en plus fréquente. Il apparaissait donc nécessaire d’évaluer son potentiel impact sur le cerveau en développement. Les études menées sur les mécanismes impliqués dans l’hyperalgésie induite par le rémifentanil au niveau médullaire ont démontré une interaction entre le morphinique et le récepteur sensible au NMDA (R-NMDA). Par ailleurs, il a été observé dans un modèle ex vivo de tranches organotypiques de cerveau de souriceau âgé de 2 jours (P2) que l’activation du R-NMDA exerce une action duale sur le cortex : pro-nécrotique dans les couches profondes matures (V-VI) et anti-apoptotique dans les couches superficielles immatures (II-IV).Improving the protection of the developing brain of preterm infants is a major challenge in the care of these children during their stay in neonatal resuscitation. In spite of the reduction in morbidity and mortality resulting from better obstetrical follow-up resuscitation in the birth room and the first weeks of life, premature infants are at risk of developing neurodevelopment disorders. Neurological sequels, motor and cognitive impairments resulting from these disorders can be definitive. It is therefore important to assess the effect of perinatal management on neurodevelopmental disorders. The impact of exposure to general anesthesia during the neonatal period on the developing brain is still currently a topic of discussion integrating this problem. Remifentanil is a synthetic opïoid with pharmacokinetic properties (short duration of action, absence of accumulation) that promote its perinatal use. Before birth, it can be administered to the mother of the unborn child during general anesthesia for caesarean section, or during labour for epidural analgesia. It is also increasingly used as a sedative for some invasive procedures during neonatal intensive care stay. Actually, exposure to this morphinic in the neonatal period, often in the context of prematurity, is becoming more and more frequent. It was therefore necessary to assess its potential impact on the developing brain. Studies of the mechanisms involved in remifentanil mediated hyperalgesia demonstrated an interaction between this molecule and the NMDA-sensitive receptor (NMDA-R) in the spinal cord. Furthermore, an ex vivo model of brain organotypic slices from 2-day-old (P2) mice showed that NMDA-R activation exerts a dual action on the developing cortex: pro-necrotic in mature deep layers (V-VI) and anti-apoptotic in the immature superficial layers (II-IV)

Effet du rémifentanil sur le cerveau en développement

Improving the protection of the developing brain of preterm infants is a major challenge in the care of these children during their stay in neonatal resuscitation. In spite of the reduction in morbidity and mortality resulting from better obstetrical follow-up resuscitation in the birth room and the first weeks of life, premature infants are at risk of developing neurodevelopment disorders. Neurological sequels, motor and cognitive impairments resulting from these disorders can be definitive. It is therefore important to assess the effect of perinatal management on neurodevelopmental disorders. The impact of exposure to general anesthesia during the neonatal period on the developing brain is still currently a topic of discussion integrating this problem. Remifentanil is a synthetic opïoid with pharmacokinetic properties (short duration of action, absence of accumulation) that promote its perinatal use. Before birth, it can be administered to the mother of the unborn child during general anesthesia for caesarean section, or during labour for epidural analgesia. It is also increasingly used as a sedative for some invasive procedures during neonatal intensive care stay. Actually, exposure to this morphinic in the neonatal period, often in the context of prematurity, is becoming more and more frequent. It was therefore necessary to assess its potential impact on the developing brain. Studies of the mechanisms involved in remifentanil mediated hyperalgesia demonstrated an interaction between this molecule and the NMDA-sensitive receptor (NMDA-R) in the spinal cord. Furthermore, an ex vivo model of brain organotypic slices from 2-day-old (P2) mice showed that NMDA-R activation exerts a dual action on the developing cortex: pro-necrotic in mature deep layers (V-VI) and anti-apoptotic in the immature superficial layers (II-IV).L’amélioration de la protection du développement neurologique des nouveau-nés prématurés est un enjeu majeur de la prise en charge de ces enfants lors de leur séjour en réanimation néonatale. En effet, malgré la diminution de la morbi-mortalité obtenue par le meilleur suivi obstétrical, par les soins de réanimation en salle de naissance et dans les premières semaines de vie, les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des troubles du neurodéveloppement, entraînant d’éventuelles séquelles neurologiques et induisant des handicaps moteurs et cognitifs pouvant être définitifs. Il apparaît donc important d’évaluer l’impact de la prise en charge périnatale sur ces troubles du neurodéveloppement. L’impact de l’exposition à l’anesthésie générale au cours de cette période néonatale sur le cerveau en développement est encore actuellement un sujet de discussion s’intégrant à cette problématique. Le rémifentanil est un morphinique de synthèse dont les propriétés pharmacocinétiques (court délai d’action, absence d’accumulation, durée d’action courte) favorisent l’utilisation en période périnatale. Avant la naissance, il peut être administré à la mère de l’enfant à naître au cours d’anesthésie générale pour césarienne, ou bien comme analgésique alternatif à l’analgésie péri-médullaire. Il est également de plus en plus utilisé afin d’encadrer certains gestes invasifs de réanimation néonatale. En pratique, l’exposition à ce morphinique en période néonatale, souvent en contexte de prématurité, est de plus en plus fréquente. Il apparaissait donc nécessaire d’évaluer son potentiel impact sur le cerveau en développement. Les études menées sur les mécanismes impliqués dans l’hyperalgésie induite par le rémifentanil au niveau médullaire ont démontré une interaction entre le morphinique et le récepteur sensible au NMDA (R-NMDA). Par ailleurs, il a été observé dans un modèle ex vivo de tranches organotypiques de cerveau de souriceau âgé de 2 jours (P2) que l’activation du R-NMDA exerce une action duale sur le cortex : pro-nécrotique dans les couches profondes matures (V-VI) et anti-apoptotique dans les couches superficielles immatures (II-IV)

Effet du rémifentanil sur le cerveau en développement

Improving the protection of the developing brain of preterm infants is a major challenge in the care of these children during their stay in neonatal resuscitation. In spite of the reduction in morbidity and mortality resulting from better obstetrical follow-up resuscitation in the birth room and the first weeks of life, premature infants are at risk of developing neurodevelopment disorders. Neurological sequels, motor and cognitive impairments resulting from these disorders can be definitive. It is therefore important to assess the effect of perinatal management on neurodevelopmental disorders. The impact of exposure to general anesthesia during the neonatal period on the developing brain is still currently a topic of discussion integrating this problem. Remifentanil is a synthetic opïoid with pharmacokinetic properties (short duration of action, absence of accumulation) that promote its perinatal use. Before birth, it can be administered to the mother of the unborn child during general anesthesia for caesarean section, or during labour for epidural analgesia. It is also increasingly used as a sedative for some invasive procedures during neonatal intensive care stay. Actually, exposure to this morphinic in the neonatal period, often in the context of prematurity, is becoming more and more frequent. It was therefore necessary to assess its potential impact on the developing brain. Studies of the mechanisms involved in remifentanil mediated hyperalgesia demonstrated an interaction between this molecule and the NMDA-sensitive receptor (NMDA-R) in the spinal cord. Furthermore, an ex vivo model of brain organotypic slices from 2-day-old (P2) mice showed that NMDA-R activation exerts a dual action on the developing cortex: pro-necrotic in mature deep layers (V-VI) and anti-apoptotic in the immature superficial layers (II-IV).L’amélioration de la protection du développement neurologique des nouveau-nés prématurés est un enjeu majeur de la prise en charge de ces enfants lors de leur séjour en réanimation néonatale. En effet, malgré la diminution de la morbi-mortalité obtenue par le meilleur suivi obstétrical, par les soins de réanimation en salle de naissance et dans les premières semaines de vie, les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des troubles du neurodéveloppement, entraînant d’éventuelles séquelles neurologiques et induisant des handicaps moteurs et cognitifs pouvant être définitifs. Il apparaît donc important d’évaluer l’impact de la prise en charge périnatale sur ces troubles du neurodéveloppement. L’impact de l’exposition à l’anesthésie générale au cours de cette période néonatale sur le cerveau en développement est encore actuellement un sujet de discussion s’intégrant à cette problématique. Le rémifentanil est un morphinique de synthèse dont les propriétés pharmacocinétiques (court délai d’action, absence d’accumulation, durée d’action courte) favorisent l’utilisation en période périnatale. Avant la naissance, il peut être administré à la mère de l’enfant à naître au cours d’anesthésie générale pour césarienne, ou bien comme analgésique alternatif à l’analgésie péri-médullaire. Il est également de plus en plus utilisé afin d’encadrer certains gestes invasifs de réanimation néonatale. En pratique, l’exposition à ce morphinique en période néonatale, souvent en contexte de prématurité, est de plus en plus fréquente. Il apparaissait donc nécessaire d’évaluer son potentiel impact sur le cerveau en développement. Les études menées sur les mécanismes impliqués dans l’hyperalgésie induite par le rémifentanil au niveau médullaire ont démontré une interaction entre le morphinique et le récepteur sensible au NMDA (R-NMDA). Par ailleurs, il a été observé dans un modèle ex vivo de tranches organotypiques de cerveau de souriceau âgé de 2 jours (P2) que l’activation du R-NMDA exerce une action duale sur le cortex : pro-nécrotique dans les couches profondes matures (V-VI) et anti-apoptotique dans les couches superficielles immatures (II-IV)

Effet du rémifentanil sur le cerveau en développement

Improving the protection of the developing brain of preterm infants is a major challenge in the care of these children during their stay in neonatal resuscitation. In spite of the reduction in morbidity and mortality resulting from better obstetrical follow-up resuscitation in the birth room and the first weeks of life, premature infants are at risk of developing neurodevelopment disorders. Neurological sequels, motor and cognitive impairments resulting from these disorders can be definitive. It is therefore important to assess the effect of perinatal management on neurodevelopmental disorders. The impact of exposure to general anesthesia during the neonatal period on the developing brain is still currently a topic of discussion integrating this problem. Remifentanil is a synthetic opïoid with pharmacokinetic properties (short duration of action, absence of accumulation) that promote its perinatal use. Before birth, it can be administered to the mother of the unborn child during general anesthesia for caesarean section, or during labour for epidural analgesia. It is also increasingly used as a sedative for some invasive procedures during neonatal intensive care stay. Actually, exposure to this morphinic in the neonatal period, often in the context of prematurity, is becoming more and more frequent. It was therefore necessary to assess its potential impact on the developing brain. Studies of the mechanisms involved in remifentanil mediated hyperalgesia demonstrated an interaction between this molecule and the NMDA-sensitive receptor (NMDA-R) in the spinal cord. Furthermore, an ex vivo model of brain organotypic slices from 2-day-old (P2) mice showed that NMDA-R activation exerts a dual action on the developing cortex: pro-necrotic in mature deep layers (V-VI) and anti-apoptotic in the immature superficial layers (II-IV).L’amélioration de la protection du développement neurologique des nouveau-nés prématurés est un enjeu majeur de la prise en charge de ces enfants lors de leur séjour en réanimation néonatale. En effet, malgré la diminution de la morbi-mortalité obtenue par le meilleur suivi obstétrical, par les soins de réanimation en salle de naissance et dans les premières semaines de vie, les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des troubles du neurodéveloppement, entraînant d’éventuelles séquelles neurologiques et induisant des handicaps moteurs et cognitifs pouvant être définitifs. Il apparaît donc important d’évaluer l’impact de la prise en charge périnatale sur ces troubles du neurodéveloppement. L’impact de l’exposition à l’anesthésie générale au cours de cette période néonatale sur le cerveau en développement est encore actuellement un sujet de discussion s’intégrant à cette problématique. Le rémifentanil est un morphinique de synthèse dont les propriétés pharmacocinétiques (court délai d’action, absence d’accumulation, durée d’action courte) favorisent l’utilisation en période périnatale. Avant la naissance, il peut être administré à la mère de l’enfant à naître au cours d’anesthésie générale pour césarienne, ou bien comme analgésique alternatif à l’analgésie péri-médullaire. Il est également de plus en plus utilisé afin d’encadrer certains gestes invasifs de réanimation néonatale. En pratique, l’exposition à ce morphinique en période néonatale, souvent en contexte de prématurité, est de plus en plus fréquente. Il apparaissait donc nécessaire d’évaluer son potentiel impact sur le cerveau en développement. Les études menées sur les mécanismes impliqués dans l’hyperalgésie induite par le rémifentanil au niveau médullaire ont démontré une interaction entre le morphinique et le récepteur sensible au NMDA (R-NMDA). Par ailleurs, il a été observé dans un modèle ex vivo de tranches organotypiques de cerveau de souriceau âgé de 2 jours (P2) que l’activation du R-NMDA exerce une action duale sur le cortex : pro-nécrotique dans les couches profondes matures (V-VI) et anti-apoptotique dans les couches superficielles immatures (II-IV)

Répercussions respiratoires néonatales de l'utilisation de Remifentanil au cours d'un protocole d'anesthésie générale pour césarienne en urgence

Introduction: Des études récentes ont montré que l'utilisation du rémifentanil au cours des césariennes programmées sous AG chez des patientes à terme et sans pathologie obstétricale permettait d'assurer une meilleure stabilité hémodynamique, notamment lors de l'intubation orotrachéale'. Par ailleurs, ce protocole n'entraînait pas de répercussion majeure sur la fonction respiratoire chez le nouveau né. Une étude contre placebo a confirmé l'efficacité du rémifentanil sur la stabilité hémodynamique chez des patientes pré éclamptiques sévères, mais avait mis en évidence un score d'Apgar et un état respiratoire altérés chez les nouveaux nés soumis au rémifentanil. Le but de notre étude était d'évaluer les répercussions néonatales de l'utilisation du rémifentanil dans le cadre de l'AG en urgence, notamment sur des nouveaux nés prématurés. Matériel et Méthodes: Il s'agissait d'une étude préliminaire cas/témoin historique incluant de façon consécutive les enfants nés lors d'une césarienne réalisée en urgence et sous AG. Les données concernant les enfants nés dans un contexte de pré-éclampsie ont été exclues. Le protocole anesthésique était débuté, après préoxygénation, par l'administration d'un bolus de rémifentanil (0,5 g/kg sur 30 secondes) puis poursuivie en entretien à la dose de 0,1 g/kg/minute jusqu'à l'hystérotomie. Dès le bolus d'induction de rémifentanil terminé, l'administration de thiopental (5 mg/kg) suivie de celle de succinylcholine (1,5 mg/kg) étaient réalisées. Le critère de jugement principal était la survenue d'une détresse respiratoire chez le nouveau-né nécessitant une ventilation au masque. Les paramètres secondaires étaient les manoeuvres de réanimation chez le nouveau né ainsi que le score d'Apgar. Les sujets et cas témoins étaient appariés sur le terme, l'indication chirurgicale, puis sur le poids à la naissance. Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (+- SEM) et la comparaison entre les 2 groupes réalisés par un test du Khi2. Résultats: Trente enfants issus de 27 grossesses ont été inclus dans le groupe rémifentanil. Le terme moyen était de 35,9(+-0.6) semaines d'aménorrhée contre 36,2 (+-0,6) dans le groupe contrôle, le poids moyen était de 2658(+-156) g dans le groupe rémifentanil et de 2606 (+-150) g dans le groupe contrôle (us). Discussion: Notre étude cas/témoin historique ne retrouve pas plus de détresse respiratoire chez les nouveaux nés de césariennes en urgence dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe contrôle, n'ayant pas reçu de morphinique. Ces résultats préliminaires, bien qu'encourageants, doivent être confirmés par une étude prospective randomisée.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Effet anti-apoptotique du rémifentanil sur le cerveau immature

info:eu-repo/semantics/nonPublishe

Anti-apoptotic effect of the opioid remifentanil in the developing mice brain

info:eu-repo/semantics/nonPublishe