syphilitic chancres of the mouth three cases

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Studio array-based comparative genomic hybridization dei linfomi primitivi cutanei epidermotropi aggressivi CD8+

Il linfoma cutaneo a cellule T citotossico CD8+ epidermotropo aggressivo (AeCD8+cx) \ue8 una forma molto rara di linfoma cutaneo a cellule T, appartenente al gruppo dei linfomi a cellule T primitivi cutanei periferici non altrimenti specificati (PC-PTL/NOS), secondo la classificazione WHO/EORTC del 2005, ed \ue8 stato descritto per la prima volta da Berti et al. nel 1999. Questo tipo di neoplasia presenta una proliferazione epidermotropa di linfociti T CD8+ citotossici (TIA-1+, GrB+, Perforin+), a decorso clinico aggressivo non responsivi alla polichemioterapia e al trapianto. Abbiamo condotto un'analisi di Array-based Comparative Genomic Hybridization (arrayCGH) su DNA estratto dalle lesioni cutanee di 13 pazienti affetti da AeCD8+cx al momento della diagnosi. Dai risultati \ue8 emersa la presenza di alcune regioni cromosomiche alterate in un numero significativo di pazienti. Tra queste le pi\uf9 interessanti risultano essere le amplificazioni del 3p21, 7q, 8q24, 11q12-q13, 16p, 17q, trisomia19, e 22q, oltre alla delezione del 9p21. All'interno di queste regioni sono contenuti molti geni coinvolti nella regolazione di processi biologici che possono giocare un ruolo fondamentale nella patogenesi o nello sviluppo di questo linfoma. Nella delezione del 9p21 emerge la nullisomia dei geni CDKN2A e CDKN2B che sono inibitori specifici delle chinasi ciclina-dipendente che si legano alla ciclina D. Risulta quindi che l'impossibilit\ue0 di inibire l'attivazione di questa ciclina possa portare ad una iperattivit\ue0 di quest'ultima con conseguente aumentata proliferazione linfocitaria. Per quanto riguarda le regioni amplificate sembrerebbero essere importanti alcuni geni che portano ad una aumentata attivazione del JAK/STAT signaling pathway. In particolare le duplicazioni di JAK3, STAT3 e STAT5 potrebbero giustificare il fenotipo a cellule CD8 e il comportamento aggressivo dei linfociti neoplastici. L'amplificazione di JAK3 \ue8 dovuta alla presenza di trisomia 19 totale o parziale. In questo cromosoma sembrano essere contenuti diversi geni che se overespressi portano ad una proliferazione incontrollata di linfociti come ad esempio JUNB, JUND, KIR3DL2, AKT2, LYL1 e RELB. Questi dati costituiscono la base per l'interpretazione molecolare di questa patologia e andranno corredati con le analisi di espressione genica e RT-PCR al fine di determinare un miglior approccio terapeutico

Casistica di linfomi cutanei pediatrici

I linfomi rappresentano, per frequenza, la terza neoplasia dell\u2019infanzia, dopo le leucemie e i tumori del SNC, con un'incidenza di tredici casi per milione di bambini l\u2019anno. I linfomi non Hodgkin rappresentano il 60% dei linfomi pediatrici con circa 800 nuovi casi l\u2019anno negli USA. Abbiamo selezionato un gruppo di bambini di et\ue0 compresa tra i 2 e i 18 anni, dei quali 29 affetti da parapsoriasi e 9 affetti da micosi fungoide (MF), seguiti presso il Centro di Dermatologia Pediatrica e il Centro di Immunopatologia Cutanea dell\u2019Istituto di Scienze Dermatologiche dell\u2019Ospedale Maggiore di Milano a partire dal 1980. Le indagini eseguite comprendevano esame istologico, immunoistochimica e biologia molecolare (Biomed 2). I pazienti affetti da parapsoriasi studiati presentavano piccole chiazze eritematose singole o multiple rotondeggianti od ovalari, lesioni iperpigmentate o ipocromiche con un quadro clinico simile allo stadio iniziale della MF. L'aspetto clinico dei casi di micosi fungoide era caratterizzato da chiazze eritematose, a bordi netti, pi\uf9 infiltrate, tendenti alla confluenza, lesioni eritemato-papulose follicolari con cisti e comedoni e in un caso lesioni atrofico-discromiche. L'esame istologico di una lesione iniziale dimostrava la presenza di un infiltrato T linfocitario in banda di tipo lichenoide con formazione di cleft dermo-epidermiche costituito da piccoli linfociti epidermotropi in sede centropapillare e a livello degli zaffi epiteliali interpapillari, in prevalenza CD3+, CD5+, CD8+, CD4+/-, CD45RO+, e alcuni casi CD45RA+ (istologia pagetoide), CD5-. Le indagini di biologia molecolare hanno dimostrato un riarrangiamento clonale per TCR-gamma nei casi di MF e in alcuni casi di parapsoriasi, mentre pi\uf9 frequentemente si sono osservate deboli bande di riarrangiamento di difficile interpretazione (osservabili anche in patologie immuni, infiltrati linfocitari reattivi etc.). Pertanto in tutti i casi si \ue8 proceduto ad uno studio molecolare analitico (Biomed-2) del TCR-gamma, beta e delta e si \ue8 determinata la sequenza, che ha confermato la presenza di una monoclonalit\ue0 nella maggior parte dei casi studiati. Appare evidente come uno studio molecolare analitico e la determinazione della sequenza del TCR sia importante per la diagnosi differenziale fra micosi fungoide, parapsoriasi e forme reattive, in quanto i dati forniti dalle indagini di immunoistochimica non permettono di discriminare le due entit\ue0. Non bisogna dimenticare che, in entrambe le forme, \ue8 necessario un follow-up periodico, in quanto la parapsoriasi come la MF in fase iniziale ha generalmente una buona prognosi in et\ue0 pediatrica con tendenza alla remissione completa anche dopo una semplice fotoesposizione, mentre, in altri casi, la micosi fungoide pu\uf2 mimare la parapsoriasi e successivamente manifestarsi anche in forma aggressiva ed avere esito infausto, come in un caso dei nostri pazienti

Epidermolisi bollosa acquisita a IgA

L\u2019Epidermolisi Bollosa Acquisita (EBA) \ue8 una rara dermatosi bollosa ad andamento cronico della giunzione dermo-epidermica clinicamente e istopatologicamente polimorfa. E' caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi circolanti di tipo IgG, forniti di specifica attivit\ue0 patogena, rivolti contro la porzione C-terminale del procollagene di tipo VII nella sua porzione non collagenica. La variante ad IgA \ue8 ancora pi\uf9 rara (82 casi in letteratura), analoga dal punto di vista clinico e prognostico all'EBA a IgG. Si pu\uf2 associare ad alcune patologie reumatiche o neoplastiche come l\u2019artrite reumatoide ed il linfoma di Hodgkin o all\u2019assunzione di particolari classi di farmaci. Descriviamo il caso di una donna di 61 anni, affetta da LLC a cellule B dal 1996, in progressione di malattia ed in trattamento con Fludarabina, anti-CD20 e Ciclofosfamide, che giungeva alla nostra osservazione per la comparsa di lesioni vescico-bollose al dorso delle mani e dei piedi associate a fragilit\ue0 cutanea al minimo traumatismo da circa 2 anni. Gli esami ematochimici mettevano in evidenza un incremento delle IgM sieriche e la presenza all\u2019elettroforesi sieroproteica di una componente monoclonale IgM kappa in zona gamma1 e di una componente monoclonale IgG kappa in zona gamma. L\u2019IFD su cute sana perilesionale rivelava la presenza di depositi lineari di IgA alla giunzione dermo-epidermica ed una positivit\ue0 nucleare (lupus-like) e intercellulare (pemfigo-like) dei cheratinociti con depositi anche a livello della giunzione dermoepidermica con anti- IgM; IgG e C3 risultavano negativi. L\u2019 IFI su cute splittata dimostrava la presenza di depositi di IgA a livello del pavimento della bolla, mentre su cute sana rivelava la presenza di anticorpi IgM anti-nucleo e anti-giunzione dermo-epidermica. Inoltre si evidenziava la presenza di anticorpi circolanti di tipo punteggiato e fuso mitotico di classe IgM su HEP-2. Il quadro clinico-anamnestico e laboratoristico erano compatibili con un\u2019 epidermolisi bollosa ad IgA e reazione lupus-like/pemphigus-like in assenza di manifestazioni cliniche di queste ultime patologie. Alla paziente, in terapia con anti CD20, \ue8 stata consigliata l\u2019assunzione di Prednisone 12.5 mg/die in caso di aggravamento del quadro clinico. L'interesse del caso risiede nella coesistente presenza di una variante rara di EBA (IgA) con un quadro laboratoristico lupus like e pemphigus like dimostrato all\u2019IFD e IFI in una paziente affetta da LLC

Currarino syndrome and microcephaly due to a rare 7q36.2 microdeletion: a case report

Background: Currarino syndrome is a rare condition characterized by presacral mass, anorectal malformation and sacral dysgenesis. Case presentation: We report the case of a child that presented chronic constipation, encopresis and mycrocephaly. The characteristics were initially compatible with a case of functional constipation and a therapy with polyethylene glycol was prescribed. After a year, because of poor response, a plain abdominal X-ray was performed, detecting sacrum abnormalities. Finally, a CGH-array analysis was performed and a form of Currarino Syndrome caused by a rare 7q36 microdeletion, was diagnosed. Conclusion: Occult spinal dysraphism should be suspected in case of poor polyethylene glycol responder constipation, even when evident sacral abnormalities on the physical examination are not detected

Cutaneous T-cell lymphomas CD8+

Recently the expression ofcytotoxic CD8+ immunophenotype in several cutaneous T-cell lymphomas entities was identified. Around 5% of mycosis fungoides (MF) may express a CD8+, CD45RA+, TIA-1+, CD5-(intraepitelial-pagetoid variant) or a CD8+, CD45RO+, CD5+, TIA-1 (dermal, band-like lichenoid variant) immunophenotype and usually present large erythemato-squamous, hycthyosiform plaques in the gluteal area or arms, showing a very indolent course as classical MF. Annular or erythemato-squamous psoriasiform lesions in the abdominal area or arms, with an hypochromic evolution and an indolent course, was characteristic of MF in children and adolescent. In the group of CD30+ lymphoproliferative disorders CD8+ lymphomatoid papulosis cases were associated witb a PLEVA type clinical presentation, with papulo-necrotic or papulo-haemorragic blistering skin lesions and strong epidermotropism. Cases of CD30+, CD8+ cutaneous anaplastic large cell lymphoma were also observed with frequent systemic involvement and fatal outcome in 50% of our cases. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in the classical cytotoxic (CD45RO+, TIA-1+) alpha-beta (BF-1+) variant showed an intermediate prognosis characterized by cutaneous relapses and possible haemophagocytic syndrome. Aggressive epidermotropic cytotoxic CD8+ T-cell lymphoma (AeCxCD8+L) showed multiple hyperkeratotic or ulcerated nodules and plaques, with a typical CD8+, TIA-1, CD45RA+, CD5-/+, CD2+/-phenotype and a very aggressive fatal course. Cases of pleomorphic small-medium or medium-large lymphoma with an aggressive course (4 cases) or with a benign evolutions may be also CD8+, interestingly three of these aggressive cases were CD8- at presentation and positive in subsequent biopsies. Finally, very rare cases of NK/T nasal type extranodal lymphomas or cases of hydroa vacciniforme-like T ce1l lymphoma showing a very aggressive course may express CD8+, but in association with EBV strong positivity. Cytomorphology, immunohistochemistry and genomics must be used for the diagnosis and in the future they should be useful to better classify CD8+ CTCLs variants

Eomesodermin controls a unique differentiation program in human IL-10 and IFN-γ coproducing regulatory T cells

Whether human IL-10-producing regulatory T cells (“Tr1”) represent a distinct differentiation lineage or an unstable activation stage remains a key unsolved issue. Here, we report that Eomesodermin (Eomes) acted as a lineage-defining transcription factor in human IFN-γ/IL-10 coproducing Tr1-like cells. In vivo occurring Tr1-like cells expressed Eomes, and were clearly distinct from all other CD4 + T-cell subsets, including conventional cytotoxic CD4 + T cells. They expressed Granzyme (Gzm) K, but had lost CD40L and IL-7R expression. Eomes antagonized the Th17 fate, and directly controlled IFN-γ and GzmK expression. However, Eomes binding to the IL-10 promoter was not detectable in human CD4 + T cells, presumably because critical Tbox binding sites of the mouse were not conserved. A precommitment to a Tr1-like fate, i.e. concominant induction of Eomes, GzmK, and IFN-γ, was promoted by IL-4 and IL-12-secreting myeloid dendritic cells. Consistently, Th1 effector memory cells contained precommitted Eomes + GzmK + T cells. Stimulation with T-cell receptor (TCR) agonists and IL-27 promoted the generation of Tr1-like effector cells by inducing switching from CD40L to IL-10. Importantly, CD4 + Eomes + T-cell subsets were present in lymphoid and nonlymphoid tissues, and their frequencies varied systemically in patients with inflammatory bowel disease and graft-versus-host disease. We propose that Eomes + Tr1-like cells are effector cells of a unique GzmK-expressing CD4 + T-cell subset

Instability of short arm of acrocentric chromosomes : Lesson from non-acrocentric satellited chromosomes. Report of 24 unrelated cases

Satellited non-acrocentric autosomal chromosomes (ps-qs-chromosomes) are the result of an interchange between sub- or telomeric regions of autosomes and the p arm of acrocentrics. The sequence homology at the rearrangement breakpoints appears to be, among others, the most frequent mechanism generating these variant chromosomes. The unbalanced carriers of this type of translocation may or may not display phenotypic abnormalities. With the aim to understand the causative mechanism, we revised all the ps-qs-chromosomes identified in five medical genetics laboratories, which used the same procedures for karyotype analysis, reporting 24 unrelated cases involving eight chromosomes. In conclusion, we observed three different scenarios: true translocation, benign variant and complex rearrangement. The detection of translocation partners is essential to evaluate possible euchromatic unbalances and to infer their effect on phenotype. Moreover, we emphasize the importance to perform both, molecular and conventional cytogenetics methods, to better understand the behavior of our genome

Investigating the role of X chromosome breakpoints in premature ovarian failure

ABSTRACT: The importance of the genetic factor in the aetiology of premature ovarian failure (POF) is emphasized by the high percentage of familial cases and X chromosome abnormalities account for 10% of chromosomal aberrations. In this study, we report the detailed analysis of 4 chromosomal abnormalities involving the X chromosome and associated with POF that were detected during a screening of 269 affected women. Conventional and molecular cytogenetics were valuable tools for locating the breakpoint regions and thus the following karyotypes were defined: 46,X,der(X)t(X;19)(q21.1;q13.42)mat, 46,X,t(X;2)(q21.33;q14.3)dn, 46,X,der(X)t(X;Y)(q26.2;q11.223)mat and 46,X,t(X;13)(q13.3;q31)dn. A bioinformatic analysis of the breakpoint regions identified putative candidate genes for ovarian failure near the breakpoint regions on the X chromosome or on autosomes that were involved in the translocation event. HS6ST1, HS6ST2 and MATER genes were identified and their functions and a literature review revealed an interesting connection to the POF phenotype. Moreover, the 19q13.32 locus is associated with the age of onset of the natural menopause. These results support the position effect of the breakpoint on flanking genes, and cytogenetic techniques, in combination with bioinformatic analysis, may help to improve what is known about this puzzling disorder and its diagnostic potential