Contribution of the magnetic resonance to the third harmonic generation from a fishnet metamaterial

We investigate experimentally and theoretically the third harmonic generated by a double-layer fishnet metamaterial. To unambiguously disclose most notably the influence of the magnetic resonance, the generated third harmonic was measured as a function of the angle of incidence. It is shown experimentally and numerically that when the magnetic resonance is excited by pump beam, the angular dependence of the third harmonic signal has a local maximum at an incidence angle of {\theta} \simeq 20{\deg}. This maximum is shown to be a fingerprint of the antisymmetric distribution of currents in the gold layers. An analytical model based on the nonlinear dynamics of the electrons inside the gold shows excellent agreement with experimental and numerical results. This clearly indicates the difference in the third harmonic angular pattern at electric and magnetic resonances of the metamaterial.Comment: 7 pages, 5 figure

DC-electric-field-induced and low-frequency electromodulation second-harmonic generation spectroscopy of Si(001)-SiO2_2 interfaces

The mechanism of DC-Electric-Field-Induced Second-Harmonic (EFISH) generation at weakly nonlinear buried Si(001)-SiO$_2$ interfaces is studied experimentally in planar Si(001)-SiO$_2$-Cr MOS structures by optical second-harmonic generation (SHG) spectroscopy with a tunable Ti:sapphire femtosecond laser. The spectral dependence of the EFISH contribution near the direct two-photon $E_1$ transition of silicon is extracted. A systematic phenomenological model of the EFISH phenomenon, including a detailed description of the space charge region (SCR) at the semiconductor-dielectric interface in accumulation, depletion, and inversion regimes, has been developed. The influence of surface quantization effects, interface states, charge traps in the oxide layer, doping concentration and oxide thickness on nonlocal screening of the DC-electric field and on breaking of inversion symmetry in the SCR is considered. The model describes EFISH generation in the SCR using a Green function formalism which takes into account all retardation and absorption effects of the fundamental and second harmonic (SH) waves, optical interference between field-dependent and field-independent contributions to the SH field and multiple reflection interference in the SiO$_2$ layer. Good agreement between the phenomenological model and our recent and new EFISH spectroscopic results is demonstrated. Finally, low-frequency electromodulated EFISH is demonstrated as a useful differential spectroscopic technique for studies of the Si-SiO$_2$ interface in silicon-based MOS structures.Comment: 31 pages, 14 figures, 1 table, figures are also available at http://kali.ilc.msu.su/articles/50/efish.ht

Мета-анализ исследований эффективности различных поколений ингибиторов тирозинкиназы EGFR и их комбинированных режимов при EGFR-ассоциированном НМРЛ

Background. Multiple options of first line treatment in patients with EGFR mutated NSCLC are registered worldwide and, in particular, in Russia. The individual choice for every patient is still based primarily on personal preference of a particular physician and financial possibilities of the region, since no stratification factors are available. At the same time large randomized trials comparing various options are hardly possible in this narrow biomarker restricted population. The additional information on advantages in particular subgroups obtained via indirect comparison might be an important argument. Materials and methods. We conducted meta‑analysis of trials studying various approaches in first line EGFR mutated NSCLC cancer. Results. Our meta‑analysis revealed unequal influence of different treatment approaches on OS according to clinical stratification factors. In females (HR 0.79, 95 % CI 0.63–0.99; p = 0.04), patients younger than 65 y. o. (HR 0.66, 95 % CI 0.52–0.83; p = 0.0004), with exon 21 mutations (HR 0.76, 95 % CI 0.59–0.99; p = 0.04) and ECOG 1 (HR 0.72, 95 % CI 0.59–0.89; p = 0.002) OS benefit can be achieved with 2nd generation TKI. In the rest of patients (males, ECOG 0, ex19 deletions) increase in OS necessitates more aggressive treatment with TKI and chemotherapy combination (HR 0.57, 95 % CI 0.41–0.79; p = 0.0008). No influence on OS was observed for TKI and angiogenesis inhibitors. Interestingly, the observed advantage in OS and PFS was not accompanied by response that did not differ between regimens (OR 1.55, 95 % CI 0.86–2.80; p = 0.14).Conclusions. We showed the importance of individualized approach in the first line EGFR mutated NSCLC selection. Our results underline the need for the new data on various approaches comparison.Введение. На настоящий момент выбор из нескольких вариантов первой линии для больных НМРЛ, ассоциированным с мутациями EGFR основан исключительно на предпочтениях конкретного специалиста и финансовых возможностях региона. При этом с учетом ограниченности контингента с активирующими мутациями, проведение крупных исследований, направленных на решение важных клинических вопросов сопряжено с финансовыми и временными затратами. В связи с этим получение дополнительных аргументов о более высокой эффективности отдельных подходов в конкретных клинических группах, вне всякого сомнения, может быть использовано как дополнительный аргумент в пользу выбора того или иного подхода.Материалы и методы. Мы провели мета-анализ исследований различных лекарственных подходов в первой линии у больных EGFR мутированным НМРЛ с целью идентификации отдельных клинических групп, получающих максимальный выигрыш от выбора того или иного метода. Результаты. Проведенный мета-анализ выявил неравнозначное влияние исследованных режимов на ОВ в различных клинических группах пациентов. Для женщин (ОР 0,79, 95% ДИ 0,63–0,99; p = 0,04), более молодых пациентов (ОР 0,66, 95% ДИ 0,52–0,83; p = 0,0004), больных с мутациями в экзоне 21 (ОР 0,76, 95% ДИ 0,59–0,99; p = 0,04), а также пациентов с ECOG 1 (ОР 0,72, 95% ДИ 0,59–0,89; p = 0,002) подобное улучшение может быть достигнуто выбором в пользу ингибитора второго поколения. Для остальных же групп, в частности, мужчин, при ECOG 0, для пациентов с мутациями в экзоне 19 для увеличения выживаемости требуется более агрессивное лечение — комбинирование ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) и цитостатической терапии (ОР 0,57, 95% ДИ 0,41–0,79; p = 0,0008). По результатам мета-анализа увеличение ОВ при комбинировании ИТК и антиангиогенных препаратов не выявлено (ОР 0,89, 95 % ДИ 0,70–1,13; p = 0,33). Необычным наблюдением, сделанным в результате нашего исследования, явилось то, что на фоне отсутствия статистически значимого преимущества в частоте объективных ответов (ЧОО) второго поколения ИТК и комбинированных режимов перед монотерапией ИТК первого поколения эти опции показывали значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) относительно монотерапии ИТК первого поколения.Выводы. Нами показана важность дифференцированного подхода к выбору терапии первой линии больных НМРЛ, ассоциированным с мутациями EGFR. Полученные данные подчеркивают необходимость сравнения эффективности различных опций терапии с ИТК третьего поколения и комбинации анти-PD (L) 1 антител с химиотерапией первой линии в рамках сетевого мета-анализа

Молекулярный портрет рака желудка, ассоциированного с вирусом Эпштейна–Барр

Epstein–Barr virus (EBV) associated gastric carcinoma is a special form of gastric adenocarcinoma that arises against the background of clonal growth of EBV-infected epithelial cells of the gastric mucosa. This subtype of tumors has unique genetic and epigenetic features that determine its characteristic phenotype. Determination of the molecular features of EBV-associated gastric cancer made it possible to identify potential targets for drug therapy of this subtype of tumors. The review presents modern data on the epidemiology and pathogenesis of EBVassociated gastric cancer, describes its unique pathomorphological and molecular features. Particular attention is paid to the prognostic role of EBV infection and drug therapy potentially applicable to the treatment of EBV-positive gastric cancer.Рак желудка, ассоциированный с вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), – особая форма онкологического заболевания, возникающая в результате клональной пролиферации ВЭБ-инфицированных эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. Данный подтип опухолей имеет уникальные генетические и эпигенетические особенности, определяющие его характерный фенотип. Выявление широкого спектра молекулярных особенностей ВЭБ-ассоциированного рака желудка позволяет описать потенциальные мишени, перспективные для лекарственной терапии данного подтипа опухолей. В обзоре представлены современные данные об эпидемиологии и патогенезе ВЭБ-ассоциированного рака желудка, описаны его уникальные патоморфологические и молекулярные особенности. Особое внимание уделено прогностической роли ВЭБ-инфекции и лекарственной терапии, потенциально применимой для лечения ВЭБ-положительного рака желудка

РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТА ОКСАЛИПЛАТИН-РОНЦ® (ПРОИЗВОДСТВА ФИЛИАЛА «НАУКОПРОФИ» ФГБУ «РОНЦ ИМЕНИ Н.Н. БЛОХИНА» МИНЗДРАВА РОССИИ) С ПРЕПАРАТОМ ЭЛОКСАТИН® (АВЕНТИС ФАРМА, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ) В СОСТАВЕ СХЕМЫ MFOLFOX6 В КАЧЕСТВЕ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

The combination of fluoropyrimidines with oxaliplatin is one of the standard first line chemotherapy of metastatic colorectal cancer (mCRC). In Russian cancer research center was performed a full cycle of production the drug Oxaliplatin-RONC®, showed equivalence to Eloxatin® in vitro and in vivo. The main purpose of this study was to evaluate the therapeutic equivalence of Oxaliplatin-RONC ® and Eloxatin®  in mFOLFOX6 combination as a first line of chemotherapy  in patients  with mCRR. The second purpose was to compare the safety of drugs.A total of 59 patients were enrolled in the study. Patients were assigned in a 1:1 ratio to receive up to 9 cycles of mFOLFOX6 with Oxaliplatin-RONC® or Eloxatin®; cycles were repeated every 14 days. 30 patients were randomly assigned to OxaliplatinRCRC®  and 29 to Eloxatin®. The objective response rate was 46,67% in the OxaliplatinRONC® group and 37,93% in the Eloxatin® group (р (non inferiority)=0,046); 97,5% CI,–0,16–0,33). The median progression-free survival was 6,9 months in the OxaliplatinRONC® group, as compared with 7 months in the Eloxatin® group (P=0.571). The median of duration response rate was 5,5 months in the Oxaliplatin-RONC®  and 6,2 months in the Eloxatin® group (p=0.8). The incidence of adverse events grade 3 or 4 was comparable in groups. Oxaliplatin-RONC®  and Eloxatin®  in the mFOLFOX6 combination showed comparable efficacy and safety in patients with mCRC.  Цель исследования. Комбинация фторпиримидинов и оксалиплатина является одним из вариантов первой линии химиотерапии больных метастатическим  раком толстой кишки. В филиале «Наукопрофи» ФГБУ «РОНЦ имени Н. Н. Блохина»  Минздрава России осуществляется полный цикл производства готовой лекарственной формы препарата Оксалиплатин-РОНЦ® из выпущенной в Германии фармацевтической субстанции. Оксалиплатин-РОНЦ®  в доклинических исследованиях invitro и invivo показал эквивалентность оригинальному препарату Элоксатин®. Основной целью данного исследования была оценка терапевтической эквивалентности препарата Оксалиплатин-РОНЦ®  и препарата Элоксатин® в составе схемы mFOLFOX6 в качестве 1 линии химиотерапии у больных метастатическим раком толстой кишки. Дополнительной целью данного исследования явилось сравнение безопасности двух препаратов.Материалы и методы. В исследование  были включены 59 пациентов с метастатическим раком толстой кишки. Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1 и распределены в одну из двух групп терапии: 30 пациентов получали препарат Оксалиплатин-РОНЦ®, 29 – препарат Элоксатин® в составе схемы химиотерапии mFOLFOX6 каждые 2 недели, всего 9 курсов. Основным критерием эффективности  явилась частота достижения объективного ответа.Результаты. Объективный ответ на терапию в группе пациентов, получавших Оксалиплатин-РОНЦ®, составил 46,6%, в группе с Элоксатином®  – 37,9% (97,5%ДИ, 0,16–0,33, р (non inferiority)=0,046). Медиана времени до прогрессирования в группе Оксалиплатин-РОНЦ® составила 6,9 мес, а в группе Элоксатин®  – 7 мес (p=0,5). Медиана длительности объективного ответа у пациентов с подтвержденным объективным ответом в группе Оксалиплатин-РОНЦ® составила 5,5 мес, а в группе Элоксатин®  – 6,2 мес (p=0,8). Не было выявлено статистически значимых различий между препаратами по частоте осложнений 3–4 степени.Вывод. В исследовании  показана сопоставимая  эффективность и переносимость препарата Оксалиплатин-РОНЦ® в сравнении с препаратом Элоксатин® в составе схемы химиотерапии mFOLFOX6 у больных метастатическим раком толстой кишки в качестве первой линии лечения

Perturbative transport experiments on TJ-II Flexible Heliac

Transport properties of TJ-II are explored performing perturbative experiments and taking advantage of TJ-II flexibility. Rotational transform can be varied in a wide range, which allows one to introduce low order rationals and to study their effect on transport. On the other hand, confinement properties can be studied at very different rotational transform values and for different values of magnetic shear: Experiments on influence of the magnetic shear on confinement are reported. In these cases a Ohmic current has been induced in TJ-II plasma to modify magnetic shear and to evaluate itsd effect on confinement, showing that negative shear improves the confinement. Heat transport is also reduced by locating a low order rational near the power deposition profile. Plasma potential profiles have been recently measured in some configurations up to the plasma core with the Heavy Ion Beam Probe (HIBP) diagnostic and the electric field values measured in low-density plasmas are consistent with neoclassical calculations near the plasma core. Plasma edge turbulent transport has been studied in configurations that are marginally stable due to decreased magnetic well. Results show a dynamical coupling between gradients and turbulent transport. Finally, cold pulse propagation has been studied showing ballistic non diffusive propagation

Персонализированная терапия при солидных опухолях: результаты ретроспективного многоцентрового исследования клинической применимости теста FoundationOne® Medicine

Background. The use of targeted sequencing panels makes it possible to optimize and personalize the treatment strategy for cancer patients. Given the lack of a clear «portrait of the patient», the role of large panels (200 or more genes) in the treatment of a patient has not yet been determined.Aim. Assessment of the relationship between the results of targeted sequencing of tumor tissue or ctDNA and the treatment carried out after obtaining these data in patients with various solid tumors.Materials and methods. We retrospectively evaluated the NGS results and the treatments, provided to the 184 patients after NGS testing between 06.2016 and 06.2021. For analysis, one of two methods is used: a histological sample or the patient’s blood plasma. Evaluation of the results and determination of treatment tactics were carried out within the framework of a multidisciplinary commission. The frequency of detection of molecular disorders, the number of mutations in each sample, and the frequency of detection of targets for targeted therapy were assessed.Results. Molecular disorders were detected in 88.5 % (n = 163). The average number of mutations in one sample was 6. The maximum was detected in colorectal cancer patients; their average value was 8. The minimum was determined in non-small cell lung cancer and ovarian cancer patients, the average number of mutations was 3 in each localization. The average time from the moment the material was received by the laboratory to the generation of the report was 11 days. Targeted targets were identified in 25 (13.6 %) patients and therapy was started. Therapy with tyrosine kinase inhibitors of the first – third generations were performed in 12 (48 %) patients, PARP inhibitors – in 3 (24 %), BRAF and MEK inhibitors – in 2 (8 %), anti-HER2 therapy – in 1 (4 %). Targeted therapy within international clinical trials was initiated in 4 (16 %) patients. Immunotherapy was recommended in 3 (12 %) patients. In multivariate analysis, the chance of prescribing therapy based on the results of FM1 analysis was influenced by: mRAS (odds ratio 0.08; 95 % confidence interval 0.01–0.65; p = 0.018) and mEGFR (odds ratio 4.8; 95 % confidence interval 1.4–16.3; p = 0.012).Conclusion. The effectiveness of the FM1 test in real clinical practice in the Russian Federation corresponds to international data. In the presence of a mutation in the RAS genes, an additional FM1 test determines a low chance of detecting clinically significant disorders for which personalized treatment can be prescribed. The high frequency of prescription of therapy based on the results of blood plasma tests is due to the cohort of patients with non-small cell lung cancer and the detection of a mutation in the EGFR gene.Введение. Применение панелей таргетного секвенирования дает возможность оптимизировать и персонализировать стратегию лечения онкологических пациентов. Учитывая отсутствие четкого «портрета пациента», на сегодняшний день не определена роль больших панелей (200 и более генов).Цель исследования – оценка связи результатов таргетного секвенирования ткани опухоли или циркулирующей опухолевой ДНК и проведенного после получения этих данных лечения у больных с различными солидными опухолями.Материалы и методы. На базе 6 российских центров за период с июня 2016 г. по июнь 2021 г. было выполнено таргетное секвенирование FoundationOne® Medicine 184 пациентам с солидными опухолями. Для проведения анализа использовали 1 из 2 методов: гистологический образец или плазма крови пациента. Оценка результатов и определение тактики лечения проводились в рамках мультидисциплинарной комиссии. Оценивали частоту выявления молекулярных нарушений, число мутаций в каждом образце, частоту выявления мишеней для таргетной терапии.Результаты. Молекулярные нарушения выявлены у 88,5 % (n = 163). Среднее число мутаций в 1 образце – 6. Максимальное число выявлено при колоректальном раке, их среднее значение составило 8. Минимальное же число определялось при немелкоклеточном раке легкого и раке яичников, среднее число мутаций составило по 3 в каждой локализации. Среднее время с момента поступления материала в лабораторию до формирования отчета составило 11 дней. У 25 (13,6 %) пациентов выявлены таргетные мишени и начато лечение. Терапия ингибиторами тирозинкиназы I–III поколений проведена 12 (48 %) пациентам, PARP-ингибиторами – 3 (24 %), BRAF- и MEK-ингибиторами – 2 (8 %), анти-HER2 терапия – 1 (4 %). Таргетная терапия в рамках международных клинических исследований начата у 4 (16 %) пациентов. Иммунотерапия рекомендована 3 (12 %) пациентам. При многофакторном анализе на шанс назначения терапии по результатам анализа FM1 влияли mRAS (отношение шансов 0,08; 95 % доверительный интервал 0,01–0,65; р = 0,018) и mEGFR (отношение шансов 4,8; 95 % доверительный интервал 1,4–16,3; р = 0,012).Выводы. Эффективность применения теста FM1 в реальной клинической практике в РФ соответствует международным данным. При наличии мутации в генах RAS дополнительное проведение теста FM1 определяет низкий шанс выявления клинически значимых нарушений, к которым можно будет назначить персонализированное лечение. Высокая частота назначения терапии по результатам анализа плазмы крови обусловлена когортой пациентов с немелкоклеточным раком легкого и выявлением мутации в гене EGFR

Удаление метастазов при метастатическом раке толстой кишки с мутацией в гене BRAF — результаты много‑ центрового ретроспективного исследования

Introduction: local treatment of metastases is an integral part of colon cancer treatment. However, there is not enough data on the efficacy of surgical resection of metastases in patients with a BRAF gene mutation to recom‑mend this approach in routine practice. We initiated a retrospective multicenter study to assess the incidence of BRAF gene mutations in patients with metastatic colon cancer and to study the efficacy of metastasectomy in this group of patients.Materials and methods: we selected all patients who underwent surgical resection of metastases in various sites from the database of patients with BRAF gene mutations created as a result of a multicenter retrospective study with participation of 7 clinics in the Russian Federation. All 57 patients with RAS gene mutations and 43 patients with wild‑type RAS and BRAF genes who also underwent surgical resection of metastases at any stage of treatment were selected from the register of the Chemotherapy Department No. 2 of the NMRC of Oncology named after N. N. Blokhin for comparative analysis. Disease‑free survival and overall survival were used as primary efficacy criteria.Results: we found 26 patients with BRAF gene mutations who underwent surgical resection of metastases. When comparing disease‑free survival, the worst median was achieved in the group of patients with BRAF gene mutations: 7 months versus 14 months in patients with RAS gene mutations (HR 0.4, 94 % CI 0.23–0.7, P = 0.006); median disease‑free survival was not achieved in the wild‑type RAS and BRAF group (HR 0.2, 95 % CI 0.11–0.45, P <0.001).The median overall survival in the BRAF gene mutation group was 26 months versus 38 months in the RAS gene mutations group (HR 0.8, 95 % CI 0.33–1.98, P = 0.6) and 49 months in the wtRAS/wtBRAF group (RR 0.46, 95 % CI 0.17–1.24, P = 0.1). Resection of recurrent tumors in patients with metastases in retroperitoneal lymph nodes was associated with extremely low disease‑free survival (2 months); at the same time, disease‑free survival was 7 months after resection of isolated metastases in the liver and 8 months for metastases in the peritoneum.Conclusion: prognosis of patients with a BRAF gene mutation after surgical resection of metastases is worse than in patients with a different mutation phenotype. Nevertheless, literature data, as well as the results of our study, confirm the possibility of performing metastasectomy with careful selection of patients.Цель: Локальные методы лечения метастазов являются неотъемлемой частью терапии больных раком толстой кишки. Однако данных по эффективности хирургического удаления метастазов при мутации в гене BRAF недостаточно, чтобы рекомендовать данный подход в рутинной практике. Нами инициировано ретроспективное многоцентровое исследование по оценки встречаемости мутаций в гене BRAF при метастатическом раке толстой кишки, в рамках которого изучена эффективность метастазэктомии в этой группе пациентов.Материалы и методы: Из базы данных пациентов с мутацией в гене BRAF, созданной в результате многоцентрового ретроспективного исследования с участием 7 клиник Российской Федерации, были отобраны все пациенты, которым проводилось хирургическое удаление метастазов различной локализации. С целью сравнительного анализа из регистра отделения химиотерапии № 2 НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина были отобраны все 57 пациентов с мутацией в генах RAS и 43 пациента с диким типом генов RAS и BRAF, которым также проводилось хирургическое удаление метастазов на любом из этапов лечения. В качестве основных критериев эффективности рассматривались выживаемость без признаков болезни и общая выживаемость.Результаты: Было найдено 26 больных с мутацией в гене BRAF, которым выполнялось хирургическое удаление метастазов. При сравнении выживаемости без признаков болезни наихудший показатель медианы был достигнут в группе пациентов с мутацией в гене BRAF — 7 месяцев против 14 месяцев при мутации в генах RAS (ОР 0,4, 94% ДИ 0,23–0,7, р=0,006); медиана выживаемости без признаков болезни в группе с диким типом генов RAS и BRAF не была достигнута (ОР 0,2, 95 % ДИ 0,11–0,45, р<0,001). Медиана общей выживаемости в группе с мутацией в гене BRAF составила 26 месяцев против 38 месяцев в группе с мутацией в генах RAS (ОР 0,8, 95% ДИ 0,33–1,98, р=0,6) и 49 месяцев в группе wtRAS/wtBRAF (ОР 0,46, 95% ДИ 0,17–1,24, р=0,1). Удаление рецидивных опухолей и при поражении забрюшинных лимфоузлов метастазами было ассоциировано с крайне низкой выживаемостью без признаков болезни (2 месяца), тогда как при удалении изолированных метастазов в печени она составила 7 месяцев, в брюшине — 8 месяцев.Выводы: Прогноз больных с мутацией в гене BRAF после хирургического удаления метастазов хуже в сравнении с пациентами с другим мутационным фенотипом. Тем не менее, данные литературы, а также результаты нашего исследования подтверждают возможность выполнения метастазэктомии при тщательным отборе пациентов