Retinoid X receptor gamma signaling accelerates CNS remyelination

The molecular basis of CNS myelin regeneration (remyelination) is poorly understood. We generated a comprehensive transcriptional profile of the separate stages of spontaneous remyelination that follow focal demyelination in the rat CNS and found that transcripts that encode the retinoid acid receptor RXR-γ were differentially expressed during remyelination. Cells of the oligodendrocyte lineage expressed RXR-γ in rat tissues that were undergoing remyelination and in active and remyelinated multiple sclerosis lesions. Knockdown of RXR-γ by RNA interference or RXR-specific antagonists severely inhibited oligodendrocyte differentiation in culture. In mice that lacked RXR-γ, adult oligodendrocyte precursor cells efficiently repopulated lesions after demyelination, but showed delayed differentiation into mature oligodendrocytes. Administration of the RXR agonist 9-cis-retinoic acid to demyelinated cerebellar slice cultures and to aged rats after demyelination caused an increase in remyelinated axons. Our results indicate that RXR-γ is a positive regulator of endogenous oligodendrocyte precursor cell differentiation and remyelination and might be a pharmacological target for regenerative therapy in the CNS

Vers la compréhension des mécanismes moléculaires et physiopathologiques à l'origine de l'hyperactivité neuromusculaire dans le syndrome de Schwartz-Jampel

We have demonstrated by RT-PCR, immunohistochemistry and ELISA that BMP-7 and its receptors are present in histologically normal human crypts, in aberrant crypt foci in sigmoiditis, in human colorectal tumors and in several colorectal cancer cell lines. We have also demonstrated that BMP-7 is a scatter and invasion factor. This invasive capacity of BMP-7 is independent of SMAD4 and src activity, but is associated to the cyclic activation of RhoGTPases (Rac1 and RhoA), to FAK activation (tyr925 phosphorylation associated with angiogenesis and invasion) and to MAPK/SAPK activation (JNK and ERK1/2).Taken together my PhD work strongly suggests that BMP-7 acts as dissemination and a proinvasive factor via an autocrine and paracrine mechanism. This cytokine has divergent roles on human colon cancer progression. A beneficial role, by opposing itself to inflammation and a pejorative role by helping cancer progression on the latest stages associated to invasive capacity and to adenoma-carcinoma transitionPARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Les cellules de la capsule frontière (une population souche d'un système nerveux périphérique embryonnaire ?)

Issues des crêtes neurales, les cellules de la capsule frontière (CCF) sont localisées transitoirement lors de l embryogénèse aux zones d entrée et de sortie des axones sensitifs et moteurs de la moelle épinière, où elles maintiennent l intégrité de la barrière entre le système nerveux central et le système nerveux périphérique (SNP). Au-delà de ce rôle de gardien de la frontière , les CCF participent à la mise en place du SNP. A partir de E11, elles migrent dans les racines dorsales et les ganglions de la racine dorsale ou elles se différencient en cellules de Schwann, en cellules satellites et en neurones nociceptifs. Cette multipotentialité suggère que les CCF sont des cellules souches. Toutefois, ceci n a jamais été clairement démontré. Profitant de l expression exclusive du facteur de transcription Krox20 par les CCF entre E10,5 et E15,5, nous avons pu les isoler à partir d embryons Krox20Cre/+,R26RYFP/+ à E12,5. In vitro, nous avons montré que les CCF sont des cellules immatures qui répondent aux facteurs de croissance et peuvent être amplifiées sous forme de sphères. Mises en adhésion, elles génèrent des cellules des lignages glial, neuronal et musculaire. In vivo, nous avons analysé leur potentiel de migration et de différenciation après transplantation dans un modèle nouveau-né dysmyélinique. Les CCF migrent et se différencient exclusivement en cellules du lignage central, notamment en oligodendrocytes myélinisants. De plus, elles génèrent des neurones dans les zones neurogéniques et des cellules gliales dans les zones non neurogéniques. Notre approche, basée sur l utilisation d un modèle transgénique et sur une technique de micro-dissection des cellules d intérêt, nous a donc permis de démontrer de façon non-ambiguë que les CCF se comportent comme des cellules souches multipotentes du SNP embryonnaire et que, une fois isolées de leur tissu d origine, elles peuvent être reprogrammées pour acquérir des caractéristiques de cellules souches neurales du SNC.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Stratégie intégrée pour la remyélinisation du système nerveux central (effet thérapeutique de la greffe de cellules de Schwann de primate surexprimant NT-3 et BDNF dans la moelle épinière démyélinisée de souris)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Differential requirement of cyclin-dependent kinase 2 for oligodendrocyte progenitor cell proliferation and differentiation.

International audienceABSTRACT: Cyclin-dependent kinases (Cdks) and their cyclin regulatory subunits control cell growth and division. Cdk2-cyclin E complexes, phosphorylating the retinoblastoma protein, drive cells through the G1/S transition into the S phase of the cell cycle. Despite its fundamental role, Cdk2 was found to be indispensable only in specific cell types due to molecular redundancies in its function. Converging studies highlight involvement of Cdk2 and associated cell cycle regulatory proteins in oligodendrocyte progenitor cell proliferation and differentiation. Giving the contribution of this immature cell type to brain plasticity and repair in the adult, this review will explore the requirement of Cdk2 for oligodendrogenesis, oligodendrocyte progenitor cells proliferation and differentiation during physiological and pathological conditions

Expression et rôle de la PSA-NCAM au cours des mécanismes de migration et de différenciation des précurseurs neuraux (de l'étude in vitro, vers un modèle in vivo de démyélinisation du Système Nerveux Central de la souris adulte)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Analyse de deux stratégies de différenciation des précurseurs d' oligodendrocytes (inhibition pharmacologique de la voie de signalisation Notch et étude du rôle du facteur de transcription Glial Cells Missing)

La sclérose en plaque (SEP) touche principalement l adulte jeune et se caractérise par une forte inflammation conduisant à la destruction des gaines de myéline et des oligodendrocytes. L un des enjeux thérapeutiques majeurs dans la SEP est de réussir à régénérer la myéline afin de préserver les axones et de rétablir la conduction de l influx nerveux. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé à la molécule TFA-12. Cette molécule a été utilisée in vitro dans des cultures d OPCs où j ai pu mettre en évidence sa capacité à favoriser leur différenciation, en inhibant la voie de signalisation Notch. Cette voie de signalisation étant réactivée dans les lésions de SEP et dans son modèle animal l EAE (encéphalomyélite autoimmune expérimentale), j ai ensuite utilisé cette molécule en traitement dans des séries de souris atteintes d EAE. Le traitement par TFA-12 de souris EAE réduit significativement l évolution de la maladie. L analyse histologique montre une réduction des différentes composantes de cette pathologie telles que l inflammation, l astrogliose, l activation microgliale et le dommage axonal. Par ailleurs, nos données indiquent que TFA-12 a un effet bénéfique sur la différenciation des OPCs in vivo. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l étude de la fonction du gène Gcm1 chez la souris. Chez la drosophile, Gcm est un gène clé dont l expression dans les précurseurs neuraux détermine l orientation de leur différenciation vers une voie gliale. Deux homologues de Gcm ont été identifiés chez les mammifères : Gcm1 et Gcm2. La souris déficiente pour Gcm1 est létale dans les premiers stades de développement embryonnaire par défaut de placentation, ne permettant pas l étude du développement du SNC. Mon travail a porté sur l étude des effets de l expression ectopique de Gcm1 dans le SNC de la souris. J ai mis en évidence une accélération de la genèse des oligodendrocytes qui a pour conséquence une accélération de la myélinisation au stade post-natal.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Promouvoir les capacités de migration des cellules de Schwann adultes au sein du système nerveux central (rôle de l'expression ectopique de PSA-NCAM)

Les cellules de Schwann (CS) jouent un rôle important dans la réparation du système nerveux central (CNS). Pouvant être isolées à partir d une biopsie de nerf périphérique adulte, elles sont des candidates intéressantes dans le cadre de stratégies d autogreffe. Cependant, leur faible capacité de migration dans le SNC et leurs interactions limitées avec les astrocytes restreignent leur utilisation pour la réparation de lésions multifocales. La forme polysialylée des NCAM (PSA-NCAM) étant impliquée dans la migration et la plasticité cellulaire, nous avons entrepris de la faire sur-exprimer par les CS de primate adulte, dans le but d augmenter leur migration. Dans une première partie nous montrons, in vitro, que l expression de PSA-NCAM augmente le potentiel migratoire des CS et permet une meilleure interaction des astrocytes avec les CS. Nous avons ensuite étudié l effet de PSA-NCAM sur les capacités de migration et de réparation des CS, in vivo, dans un modèle de greffe à distance d une lésion de démyélinisation chez la souris. PSA-NCAM stimule la migration des CS notamment en modulant leurs interactions avec les astrocytes. L accélération de la migration permet aux CS de participer activement à la remyélinisation. L expression ectopique de PSA-NCAM n est cependant pas suffisante pour permettre aux CS de migrer dans la substance blanche du SNC. L étude de mécanismes moléculaires mis en jeu dans la migration de cellules ayant la capacité de migrer dans le parenchyme du SNC, telles que les cellules immatures du lignage schwannien, permettra d isoler de nouvelles cibles moléculaires pour promouvoir la migration des CS adultes dans la myélinePARIS-BIUP (751062107) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

FGF2 et myelinisation (vers une stratégie de thérapie génique ex vivo des maladies demyelinisantes)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF