Analyse de deux stratégies de différenciation des précurseurs d' oligodendrocytes (inhibition pharmacologique de la voie de signalisation Notch et étude du rôle du facteur de transcription Glial Cells Missing)

Abstract

La sclérose en plaque (SEP) touche principalement l adulte jeune et se caractérise par une forte inflammation conduisant à la destruction des gaines de myéline et des oligodendrocytes. L un des enjeux thérapeutiques majeurs dans la SEP est de réussir à régénérer la myéline afin de préserver les axones et de rétablir la conduction de l influx nerveux. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé à la molécule TFA-12. Cette molécule a été utilisée in vitro dans des cultures d OPCs où j ai pu mettre en évidence sa capacité à favoriser leur différenciation, en inhibant la voie de signalisation Notch. Cette voie de signalisation étant réactivée dans les lésions de SEP et dans son modèle animal l EAE (encéphalomyélite autoimmune expérimentale), j ai ensuite utilisé cette molécule en traitement dans des séries de souris atteintes d EAE. Le traitement par TFA-12 de souris EAE réduit significativement l évolution de la maladie. L analyse histologique montre une réduction des différentes composantes de cette pathologie telles que l inflammation, l astrogliose, l activation microgliale et le dommage axonal. Par ailleurs, nos données indiquent que TFA-12 a un effet bénéfique sur la différenciation des OPCs in vivo. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l étude de la fonction du gène Gcm1 chez la souris. Chez la drosophile, Gcm est un gène clé dont l expression dans les précurseurs neuraux détermine l orientation de leur différenciation vers une voie gliale. Deux homologues de Gcm ont été identifiés chez les mammifères : Gcm1 et Gcm2. La souris déficiente pour Gcm1 est létale dans les premiers stades de développement embryonnaire par défaut de placentation, ne permettant pas l étude du développement du SNC. Mon travail a porté sur l étude des effets de l expression ectopique de Gcm1 dans le SNC de la souris. J ai mis en évidence une accélération de la genèse des oligodendrocytes qui a pour conséquence une accélération de la myélinisation au stade post-natal.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF