The mouse cortex regulome. Effects of environmental enrichment on postnatal brain development

El reguloma està constituït per un sistema complex de factors que controlen el fenotip molecular de la cèl·lula, que al seu torn està influenciada pel medi ambient. Qualsevol pertorbació pot desencadenar canvis que poden implicar una regulació disfuncional. El cervell integra constantment una quantitat considerable d’informació motora, sensorial i cognitiva. Aquesta integració és particularment important en el desenvolupament postnatal, en què el cervell ha d'establir els compromisos moleculars necessaris per adaptar-se a un entorn canviant. L'objectiu d'aquest estudi és investigar com els factors ambientals poden influenciar en el reguloma de l'escorça cerebral durant el desenvolupament postnatal. Per tal d'estudiar la interacció entre el reguloma i el medi ambient, s’ha utilitzat el paradigma d'enriquiment ambiental en què s’exposa els ratolins a estímuls freqüentment canviants de manera constant durant un mes. En aquest estudi s'ha emprat seqüenciació d'última generació per poder analitzar l'epigenoma, regions obertes de la cromatina, interaccions cromosòmiques, el transcriptoma i el proteoma. En particular, s’observen canvis dinàmics en la cobertura de la modificació H3K79me2 neuronal, juntament amb un augment general d'accessibilitat en regions promotores i enhancers associats a gens importants per a l'aprenentatge. Complementàriament, les dades de transcriptòmica i proteòmica recolzen aquests resultats. Així mateix, s’ha implementat una estratègia particular en citometria de flux que ha permès esbrinar quines són les majors diferències en els canvis induïts per l'enriquiment ambiental en l'escorça cerebral i neurones corticals. En conjunt, i per primer cop, aquests estudis apunten que l'enriquiment ambiental indueix una sèrie de canvis en els mecanismes de regulació de les neurones corticals, relacionats amb un minuciós ajust sinàptic durant el desenvolupament postnatal.The regulome constitutes a complex system of factors that control the molecular phenotype of the cell, which is influenced by the environment. Any disturbance can trigger a set of changes involving dysfunctional regulation. The brain constantly integrates a multitude of motor, sensory and cognitive information. This engagement is particularly important in postnatal development when the brain must establish the molecular commitments needed to adapt to a changing environment. The aim of this study is to investigate how environmental factors influence the cerebral cortex regulome during postnatal development. In order to study the interaction between the regulome and the environment, we used the paradigm of environmental enrichment (EE) in which mice received constant and novel stimulation during a month. Next Generation Sequencing (NGS) –based techniques were employed to analyze the epigenome, gene accessibility, chromosomal interactions, the transcriptome and the proteome. Notably, dynamic changes in neuronal H3K79me2 coverage were observed, together with a general gain of promoter and enhancer accessibility of learning-associated genes. These changes were also supported by transcriptomic and proteomic data. We followed a flow cytometry strategy that allowed us to highlight differences in EE-induced changes in the cerebral cortex and cortical neurons. Our research reveals for the first time that EE induces changes in the regulatory mechanisms related with synaptic fine-tuning in cortical neurons during postnatal development

The mouse cortex regulome. Effects of environmental enrichment on postnatal brain development

El reguloma està constituït per un sistema complex de factors que controlen el fenotip molecular de la cèl·lula, que al seu torn està influenciada pel medi ambient. Qualsevol pertorbació pot desencadenar canvis que poden implicar una regulació disfuncional. El cervell integra constantment una quantitat considerable d’informació motora, sensorial i cognitiva. Aquesta integració és particularment important en el desenvolupament postnatal, en què el cervell ha d'establir els compromisos moleculars necessaris per adaptar-se a un entorn canviant. L'objectiu d'aquest estudi és investigar com els factors ambientals poden influenciar en el reguloma de l'escorça cerebral durant el desenvolupament postnatal. Per tal d'estudiar la interacció entre el reguloma i el medi ambient, s’ha utilitzat el paradigma d'enriquiment ambiental en què s’exposa els ratolins a estímuls freqüentment canviants de manera constant durant un mes. En aquest estudi s'ha emprat seqüenciació d'última generació per poder analitzar l'epigenoma, regions obertes de la cromatina, interaccions cromosòmiques, el transcriptoma i el proteoma. En particular, s’observen canvis dinàmics en la cobertura de la modificació H3K79me2 neuronal, juntament amb un augment general d'accessibilitat en regions promotores i enhancers associats a gens importants per a l'aprenentatge. Complementàriament, les dades de transcriptòmica i proteòmica recolzen aquests resultats. Així mateix, s’ha implementat una estratègia particular en citometria de flux que ha permès esbrinar quines són les majors diferències en els canvis induïts per l'enriquiment ambiental en l'escorça cerebral i neurones corticals. En conjunt, i per primer cop, aquests estudis apunten que l'enriquiment ambiental indueix una sèrie de canvis en els mecanismes de regulació de les neurones corticals, relacionats amb un minuciós ajust sinàptic durant el desenvolupament postnatal.The regulome constitutes a complex system of factors that control the molecular phenotype of the cell, which is influenced by the environment. Any disturbance can trigger a set of changes involving dysfunctional regulation. The brain constantly integrates a multitude of motor, sensory and cognitive information. This engagement is particularly important in postnatal development when the brain must establish the molecular commitments needed to adapt to a changing environment. The aim of this study is to investigate how environmental factors influence the cerebral cortex regulome during postnatal development. In order to study the interaction between the regulome and the environment, we used the paradigm of environmental enrichment (EE) in which mice received constant and novel stimulation during a month. Next Generation Sequencing (NGS) –based techniques were employed to analyze the epigenome, gene accessibility, chromosomal interactions, the transcriptome and the proteome. Notably, dynamic changes in neuronal H3K79me2 coverage were observed, together with a general gain of promoter and enhancer accessibility of learning-associated genes. These changes were also supported by transcriptomic and proteomic data. We followed a flow cytometry strategy that allowed us to highlight differences in EE-induced changes in the cerebral cortex and cortical neurons. Our research reveals for the first time that EE induces changes in the regulatory mechanisms related with synaptic fine-tuning in cortical neurons during postnatal development

Environmental enrichment induces epigenomic and genome organization changes relevant for cognition

In early development, the environment triggers mnemonic epigenomic programs resulting in memory and learning experiences to confer cognitive phenotypes into adulthood. To uncover how environmental stimulation impacts the epigenome and genome organization, we used the paradigm of environmental enrichment (EE) in young mice constantly receiving novel stimulation. We profiled epigenome and chromatin architecture in whole cortex and sorted neurons by deep-sequencing techniques. Specifically, we studied chromatin accessibility, gene and protein regulation, and 3D genome conformation, combined with predicted enhancer and chromatin interactions. We identified increased chromatin accessibility, transcription factor binding including CTCF-mediated insulation, differential occupancy of H3K36me3 and H3K79me2, and changes in transcriptional programs required for neuronal development. EE stimuli led to local genome re-organization by inducing increased contacts between chromosomes 7 and 17 (inter-chromosomal). Our findings support the notion that EE-induced learning and memory processes are directly associated with the epigenome and genome organization.We acknowledge support of the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (SAF2011-26216), “Centro de Excelencia Severo Ochoa 2017-2021,” SEV-2016-0571, the CERCA Programme/Generalitat de Catalunya and Jerome Lejeune Foundation, Swiss National Science Foundation Fellowship (PBLAP3_136878) and Co-funded by Marie Curie Actions to CNH. Resources for analyses conducted by SE-G were partially supported by the U.S. National Institutes of Mental Health Funds R01MH104341 and R01MH117790 and by the Social Sciences and Humanities Research Council of Canada (NFRFE-2018-01305). We acknowledge support of the Spanish Ministry of Science and Innovation to the EMBL partnership, Agencia Estatal de Investigaci n (PID2019-110755RB-I00/AEI / 10.13039/501100011033), the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation programme under grant agreement No 848077, Jerôme Lejeune Foundation, NIH (Grant Number: 1R01EB 028159-01), Marató TV3 (#2016/20-30). RP-R resources were supported by R01GM109215. We thank the support of the University of Tübingen for the Open Access Publication Funds contribution