Most probable paths in temporal weighted networks: An application to ocean transport

We consider paths in weighted and directed temporal networks, introducing tools to compute sets of paths of high probability. We quantify the relative importance of the most probable path between two nodes with respect to the whole set of paths, and to a subset of highly probable paths which incorporate most of the connection probability. These concepts are used to provide alternative definitions of betweenness centrality. We apply our formalism to a transport network describing surface flow in the Mediterranean sea. Despite the full transport dynamics is described by a very large number of paths we find that, for realistic time scales, only a very small subset of high probability paths (or even a single most probable one) is enough to characterize global connectivity properties of the network

Dominant transport pathways in an atmospheric blocking event

A Lagrangian flow network is constructed for the atmospheric blocking of eastern Europe and western Russia in summer 2010. We compute the most probable paths followed by fluid particles which reveal the {\it Omega}-block skeleton of the event. A hierarchy of sets of highly probable paths is introduced to describe transport pathways when the most probable path alone is not representative enough. These sets of paths have the shape of narrow coherent tubes flowing close to the most probable one. Thus, even when the most probable path is not very significant in terms of its probability, it still identifies the geometry of the transport pathways.Comment: Appendix added with path calculations for a simple kinematic model flo

Fattori predittivi di attività ed efficacia della chemioterapia nel trattamento del carcinoma pancreatico

Il carcinoma pancreatico rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia nei paesi occidentali con oltre 200.000 nuovi casi e decessi all’anno nel mondo e oltre 7.000 in Italia ogni anno. Circa l’80% dei casi alla diagnosi si presenta in stadio localmente avanzato o metastatico, non suscettibile di trattamenti locali con intento curativo; per questi pazienti il trattamento medico rappresenta la principale opzione terapeutica. Anche per i pazienti che si presentano alla diagnosi con una malattia resecabile, il trattamento medico rappresenta un’importante arma terapeutica in quanto una chemioterapia adiuvante postoperatoria permette un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da ripresa di malattia e globale. Il trattamento chemioterapico ha dimostrato di poter migliorare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma pancreatico in stadio avanzato rispetto alla migliore terapia di supporto; in particolare, un trattamento con l’analogo nucleotidico pirimidinico gemcitabina ha rappresentato a partire dalla fine degli anni ’90 il trattamento standard in questa malattia permettendo una sopravvivenza superiore rispetto alla terapia con 5-fluorouracile e alla sola terapia di supporto. Purtroppo, però, il trattamento con gemcitabina permette di ottenere una risposta obiettiva di malattia in solo il 10% dei pazienti circa e una sopravvivenza mediana di solo 6 mesi. La gemcitabina è risultata efficace anche in fase adiuvante ottenendo un raddoppiamento della percentuale di pazienti liberi da malattia e vivi a 5 anni dall’intervento chirurgico rispetto alla sola chirurgia. Purtroppo, però, anche in questo setting, la percentuale di pazienti che beneficia del trattamento è molto limitata e solo il 20% dei pazienti rimane libero da progressione della malattia a lungo termine. Molte strategie sono state sperimentate per cercare di migliorare i risultati del trattamento del carcinoma pancreatico; un primo tentativo è stato quello di ottimizzare l’uso della gemcitabina modificandone dosi e tempi di infusione; in particolare, il prolungamento dell’intervallo di infusione del farmaco potrebbe permettere una maggiore attivazione dello stesso a livello intracellulare e quindi una maggiore attività. Altra possibilità molto studiata è stata quella di utilizzare combinazioni di altri chemioterapici in associazione alla gemcitabina; in particolare a questo riguardo i farmaci risultati più attivi sono stati i derivati del platino (cisplatino ed oxaliplatino) e le fluoropirimidine (5-fluorouracile e capecitabina). Sono stati studiati anche regimi di combinazione polichemioterapici a 3 o 4 farmaci contenenti gemcitabina (es. PEFG, PEXG, PDXG) e anche senza gemcitabina (es. FOLFIRINOX). Ulteriore strada percorsa dalla ricerca oncologica degli ultimi anni è stata quella di associare alla chemioterapia farmaci diretti contro specifici bersagli molecolari potenzialmente implicati nella progressione della malattia; nonostante i molti farmaci studiati, solo un inibitore dell’attività tirosin-chinasica del recettore per l’Epidermal Growth Factor (EGFR), l’erlotinib, ha dimostrato di poter prolungare la sopravvivenza dei pazienti rispetto al solo trattamento chemioterapico con gemcitabina. Nonostante i molti sforzi, purtroppo, però, ancora oggi il trattamento medico del carcinoma pancreatico permette di ottenere risultati limitati, con regressioni della malattia in una minoranza dei pazienti e sopravvivenza mediana dei pazienti inferiore a 1 anno. Inoltre tutti i trattamenti disponibili comportano effetti collaterali che possono inficiare ulteriormente i risultati della terapia. In considerazione di tutto questo e vista l’attuale disponibilità di più farmaci, appare importante cercare degli strumenti che possano permettere una migliore selezione del trattamento nel singolo paziente in modo da aumentare le probabilità di risposta al trattamento e ridurre il rischio di effetti collaterali non necessari. La variabilità genetica individuale in geni chiave coinvolti nell’azione del singolo farmaco (presente come mutazioni somatiche o polimorfismi genici) potrebbe giustificare le differenze individuali nella risposta e nella tossicità dei trattamenti medici. Anche per i farmaci utilizzati nel trattamento del carcinoma del pancreas avanzato (gemcitabina, derivati del platino, fluoropirimidine, erlotinib) è stato dimostrato come alterazioni di alcuni geni presenti con notevole frequenza nella popolazione generale possano condizionare la sensibilità o la resistenza al trattamento. Ad esempio, polimorfismi o variabile espressione nei geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo o nel meccanismo d’azione della gemcitabina (CDA, DCK, RRM1, hENT1, ecc.) e dei derivati del platino (ERCC1, XPD, ecc.) possono risultare fattori predittivi di attività e/o efficacia del trattamento. Un campo di notevole interesse recente in questo ambito è quello dell’espressione dei microRNA, piccole molecole di RNA che hanno dimostrato un ruolo cruciale nella modulazione post-trascrizionale dell’RNA messaggero potendo agire sulla proliferazione e differenziazione cellulare, sull’apoptosi e sulla risposta cellulare ai chemioterapici. L’obiettivo di questa ricerca è stato quello di studiare fattori predittivi di attività ed efficacia nel trattamento medico del carcinoma del pancreas avanzato mediante l’utilizzo di nuove tecnologie puntando alla personalizzazione del trattamento. Sono stati studiati i polimorfismi dei geni candidati (ERCC1, XRCC1, XPD, RRM1 e CDA) e i livelli di espressione di proteine (EGFR) e microRNA in 187 pazienti affetti da carcinoma del pancreas avanzato trattati con chemioterapia con gemcitabina (65) oppure con associazioni di farmaci contenenti derivati del platino (122) e in 100 pazienti radicalmente resecati trattati con gemcitabina adiuvante. I fattori studiati cono stati correlati con la sopravvivenza globale dei pazienti, l’intervallo libero da progressione o recidiva di malattia, l’attività e la tossicità del trattamento. Sono stati inclusi nello studio i pazienti affetti da carcinoma del pancreas in stadio avanzato o radicalmente resecati trattati con terapia medica presso il Polo Oncologico dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. Sono stati raccolti e analizzati per gli studi di polimorfismi anche prelievi ematici ottenuti da pazienti metastatici trattati presso le U.O. di Oncologia Medica dell’Ospedale San Raffaele di Milano e di Carrara. I pazienti sono stati trattati secondo l’indicazione oncologica prevista per il caso clinico. I dati clinici necessari riguardanti la malattia, la risposta al trattamento e la sopravvivenza sono stati registrati per le successive analisi. Sono stati inoltre prelevati e conservati adeguatamente campioni ematici di sangue venoso periferico dei pazienti per le analisi genetiche individuali e sono stati richiesti campioni di materiale tumorale paraffinato già ottenuto a scopo diagnostico e conservato presso le U.O. di Anatomia Patologica per le analisi di espressione a livello tumorale. Prima delle analisi i campioni sono stati associati ai rispettivi dati clinici mediante un codice alfanumerico e quindi i dati sono stati resi anonimi. Le tecnologie utilizzate per l’analisi dei fattori biomolecolari sono state: - la microdissezione laser per selezionare cellule tumorali e cellule dell’epitelio duttale normale dai campioni tumorali conservati; - estrazione del DNA e dell’RNA dal sangue periferico dei pazienti e dai campioni tumorali paraffinati precedentemente trattati con microdissezione laser; - retro-trascrizione del RNA; - amplificazione del DNA e del cDNA mediante PCR; - analisi dei polimorfismi mediante PCR quantitativa; - analisi dei microRNA mediante tecniche di microarray; - analisi dell’espressione proteica a livello tumorale mediante tecniche di immunoistochimica con specifici anticorpi. I risultati ottenuti sono stati analizzati utilizzando il test t di Student, il test χ2 di Pearson e il test di Wilcoxon; le curve di sopravvivenza sono state costruite secondo il metodo di Kaplan-Meier; i dati di sopravvivenza sono stati confrontati mediante il log-rank test; sono state condotte analisi multivariate dei dati secondo il modello a rischio proporzionale di Cox. Le analisi statistiche sono state eseguite mediante il software SPSS. L’espressione di EGFR sui 100 pazienti operati e trattati con chemioterapia adiuvante è risultata correlata al grado di differenziazione tumorale ma non ha dimostrato un impatto significativo prognostico o predittivo di per se. L’espressione di miR-21 invece è risultata un fattore prognostico/predittivo di peggiore sopravvivenza sia in pazienti con adenocarcinoma del pancreas avanzato che in pazienti resecati trattati con gemcitabina ed è inoltre stato implicato nei meccanismi di resistenza a questo chemioterapico. Inoltre analizzando l’espressione di oltre 1200 microRNA, abbiamo identificato miR-211 come uno dei principali fattori prognostici/predittivi in pazienti resecati e trattati con gemcitabina adiuvante. Dall’analisi di polimorfismi, abbiamo verificato il ruolo di polimorfismi di geni di riparazione del DNA come fattore predittivo di efficacia della chemioterapia con derivati del platino; infatti, i polimorfismi di XPD (Lys751Gln e Asp312Asn), ERCC1 (C118T) e XRCC1 (Arg399Gln) hanno dimostrato una correlazione con la sopravvivenza di pazienti metastatici trattati con derivati del platino ma non di pazienti nello steso stadio di malattia trattati con sola gemcitabina. In conclusione, gli studi di questo progetto di tesi hanno permesso di dimostrato nuovi fattori prognostici e predittivi in pazienti con carcinoma del pancreas. Questi fattori andranno validati prospetticamente in studi clinici e potranno rappresentare in futuro le basi per un trattamento personalizzato anche per i pazienti con tumore del pancreas. Inoltre, l’analisi funzionale dei microRNA implicati come fattore prognostico e di resistenza ai farmaci, potranno permettere di identificare nuovi bersagli molecolari importanti per il trattamento di questa difficile malattia e per il superamento della resistenza ai chemioterapici. Pancreatic cancer is one of the leading cause of cancer-related death. The majority of patients has locally advanced or metastatic disease at diagnosis; for these patients, chemotherapy demonstrated the possibility to prolong survival and palliate symptoms. The most active drugs in this disease are gemcitabine, platinum derivates and fluoropyrimidines. Gemcitabine and fluoropyrimidines demonstrated prolonged survival even as adjuvant treatment after surgical resection of pancreatic tumor in patients with localized disease. However, the results of chemotherapeutic treatment are still suboptimal with a median overall survival of less than 1 year in the metastatic setting and less than 40% of patients responding to chemotherapy; even patients who underwent surgical resection show high risk of disease recurrence with a 5-year overall survival rate of about 20%. Therefore, the identification of prognostic and predictive factors seems to be crucial for maximizing therapeutic efficacy and minimizing useless treatment in pancreatic ductal adenocarcinoma. In this study we evaluate the prognostic and predictive role of microRNA expression, candidate gene polymorphisms (CDA, RRM1, ERCC1, XRCC1, XPD) and EGFR expression in 100 patients resected for pancreatic adenocarcinoma and treated with adjuvant gemcitabine, 65 patients treated with first-line gemcitabine for advanced disease and 122 patients treated with combination chemotherapy for advanced disease. The expression of miR-21 resulted a major prognostic/predictive factors of shorter survival in patients treated with gemcitabine both in adjuvant and in metastatic setting and it could be implicated in resistance to gemcitabine by activating intracellular pathways of proliferation in cancer cells. Even the expression of miR-211 resulted a significant prognostic factor in the adjuvant group and its functional role is under investigation. Single-nucleotide polymorphisms of DNA reparation genes (ERCC1 C118T, XPD Lys751Gln, XPD Asp312Asn, XRCC1 Arg399Gln) resulted significant predictors of survival in metastatic patients treated with platinum derivates but not in patients receiving only gemcitabine. These results, if validated in prospective study in the future, may help the selection of specific treatment for individual patients leading to the personalization of care in pancreatic adenocarcinoma

Efficient residuals pre-processing for diagnosing multi-class faults in a doubly fed induction generator, under missing data scenarios

This paper focuses on the development of a pre-processing module to generate the latent residuals for sensor fault diagnosis in a doubly fed induction generator of a wind turbine. The pre-processing module bridges a gap between the residual generation and decision modules. The inputs of the pre-processing module are batches of residuals generated by a combined set of observers that are robust to operating point changes. The outputs of the pre-processing module are the latent residuals which are progressively fed into the decision module, a dynamic weighting ensemble of fault classifiers that incrementally learns the residuals-faults relationships and dynamically classifies the faults including multiple new classes. The pre-processing module consists of the Wold cross-validation algorithm along with the non-linear iterative partial least squares (NIPALS) that projects the residual to the new feature space, extracts the latent information among the residuals and estimates the optimal number of principal components to form the latent residuals. Simulation results confirm the effectiveness of this approach, even in the incomplete scenarios, i.e.; the missing data in the batches of generated residuals due to sensor failures. © 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved

Extreme Learning Machine Based Prognostics of Battery Life

This paper presents a prognostic scheme for estimating the remaining useful life of Lithium-ion batteries. The proposed scheme utilizes a prediction module that aims to obtain precise predictions for both short and long prediction horizons. The prediction module makes use of extreme learning machines for one-step and multi-step ahead predictions, using various prediction strategies, including iterative, direct and DirRec, which use the constant-current experimental capacity data for the estimation of the remaining useful life. The data-driven prognostic approach is highly dependent on the availability of high quantity of quality observations. Insufficient amount of available data can result in unsatisfactory prognostics. In this paper, the prognostics scheme is utilized to estimate the remaining useful life of a battery, with insufficient direct data available, but taking advantage of observations available from a fleet of similar batteries with similar working conditions. Experimental results show that the proposed prognostic scheme provides a fast and efficient estimation of the remaining useful life of the batteries and achieves superior results when compared with various state-of-the-art prediction techniques

A patient with MEN1 and end‑stage chronic kidney disease due to Alport syndrome: Decision making on the eligibility of transplantation

Absence of neoplastic disease in the organ‑recipient is required in order to allow organ transplantation. Due to its rarity, no data regarding management of patients with Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and end‑stage renal failure candidates for kidney transplantation are available. A 36 year‑old man was referred to the present hospital with MEN1, with a neuroendocrine pancreatic tumor and primary hyperparathyroidism and associated Alport syndrome with end stage renal failure. The present study aimed to establish the eligibility of the patient for a kidney transplantation. The neuroendocrine tumor had been treated with duodenopancreatectomy two years earlier and hyperparathyroidism by parathyroidectomy. The review of the literature did not provide data regarding the eligibility for kidney transplantation of patients harboring a neuroendocrine pancreatic tumor in the context of MEN1. Due to the end‑stage renal failure, neuroendocrine markers were unreliable and the investigation therefore relied on imaging studies, which were unremarkable. Young age, low‑grade tumor, low expression of Ki67, absence of metastatic lymph nodes, onset in the setting of a MEN1 were all positive prognostic factors of the neuroendocrine tumor. Normal serum calcium ruled out persistent primary hyperparathyroidism. Overall, hemodyalisis is known to significantly reduce life expectancy. Benefits of kidney transplantation overcome the risk of neuroendocrine tumor recurrence in a young patient bearing MEN1

Early changes in plasma DNA levels of mutant KRAS as a sensitive marker of response to chemotherapy in pancreatic cancer

Pancreatic cancer (PDAC) is still lacking of reliable markers to monitor tumor response. CA 19-9 is the only biomarker approved, despite it has several limitations in sensitivity and specificity. Since mutations of KRAS occur in more than 90% of tumors, its detection in circulating free tumor DNA (cftDNA) could represent a biomarker to monitor chemotherapy response. Twenty-seven advanced PDAC patients given first-line 5-fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin or gemcitabine and nab-paclitaxel were enrolled. Three ml of plasma were collected: 1) before starting chemotherapy (baseline); 2) at day 15 of treatment; and 3) at each clinical follow-up. cftDNA was extracted and analysed for KRAS mutations (mutKRAS) by digital droplet PCR. Nineteen patients displayed a mutKRAS in baseline plasma samples. There was a statistically significant difference in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with increase vs. stability/reduction of cftDNA in the sample collected at day 15 (median PFS 2.5 vs 7.5 months, p = 0.03; median OS 6.5 vs 11.5 months, p = 0.009). The results of this study demonstrate that cftDNA mutKRAS changes are associated with tumor response to chemotherapy and support the evidence that mutKRAS in plasma may be used as a new marker for monitoring treatment outcome and disease progression in PDAC

Prognostic factors in gemcitabine-cisplatin polychemotherapy regimens in pancreatic cancer: XPD-Lys751Gln polymorphism strikes back

: The use of platinated agents in combination chemotherapy regimens for advanced pancreatic cancer is controversial owing to the lack of an outstanding impact on the outcome and a substantial increase in hematologic and extra-hematologic toxicities. Pharmacogenetic studies to identify patients who could benefit most from such therapies are urgently needed. The Xeroderma-Pigmentosum group-D polymorphism at codon-751 (XPD-Lys751Gln) emerged as the most significant independent predictor for death- and progression-risk in our previous study on functional polymorphisms in 122 advanced pancreatic cancer patients treated with cisplatin-docetaxel-capecitabine-gemcitabine and cisplatin-epirubicin-capecitabine-gemcitabine (or EC-GemCap). To confirm the prognostic role of this variable, we further evaluated the correlation of XPD-Lys751Gln with outcome in another 125 patients treated with the same regimens, and 90 treated with gemcitabine monotherapy. Genotyping was successfully carried out in the vast majority of DNA samples. Genotype frequencies followed Hardy-Weinberg equilibrium, and XPD-Lys751Gln was associated with differential progression-free and overall-survival. Multivariate analysis confirmed its prognostic significance in platinum-based regimens. In particular, XPD-Gln751Gln was significantly associated with risk of death (hazard ratio, HR = 1.7, 95% confidence interval [CI], 1.1-2.6, p = 0.011) and risk of progression (HR = 1.7, 95% CI, 1.1-2.5, p = 0.013). No correlation was observed in gemcitabine monotherapy-treated patients. The analysis of DNA damage using extra-long-PCR in lymphocytes supported the association of XPD-Gln751Gln with greater resistance to cisplatin-induced damage. The increasing evidence of XPD-Lys751Gln impact on the outcome of gemcitabine-cisplatin-based polychemotherapy leads to plan prospective studies to validate the role of this polymorphism as a new tool for optimization of the currently available treatments in pancreatic cancer

Primary Tumor Resection for Metastatic Colorectal, Gastric and Pancreatic Cancer Patients: In Search of Scientific Evidence to Inform Clinical Practice

The management of the primary tumor in metastatic colorectal, gastric and pancreatic cancer patients may be challenging. Indeed, primary tumor progression could be associated with severe symptoms, compromising the quality of life and the feasibility of effective systemic therapy, and might result in life-threatening complications. While retrospective series have suggested that surgery on the primary tumor may confer a survival advantage even in asymptomatic patients, randomized trials seem not to definitively support this hypothesis. We discuss the evidence for and against primary tumor resection for patients with metastatic gastrointestinal (colorectal, gastric and pancreatic) cancers treated with systemic therapies and put in context the pros and cons of the onco-surgical approach in the time of precision oncology. We also evaluate current ongoing trials on this topic, anticipating how these will influence both research and everyday practice