Cost-effectiveness analysis of pembrolizumab versus targeted therapies in advanced melanoma

Background. The modern therapies of advanced melanoma include targeted medicines for patients with BRAF mutations. Nowadays, a new perspective on immuno-oncologic medicine pembolizumab became available in Russia. Objective. Assessment of the clinical and economic effectiveness of the use of pembolizumab in the treatment of unrespectable and metastatic melanoma in comparison with targeted medicines in the context of Russian public health. Materials and methods. The Markov model was developed, including the states «without progression», «after progression» and «death», the duration of one Markov cycle is 1 month, the modeling time horizon is 5 years. The probabilities of transitions between states were described using mathematical formulas obtained as a result of digitization and approximation of Kaplan-Mayer survival curves, which were derived from randomized clinical trials KEYNOTE-006, COMBI-v and COMBI-d. Direct medical costs (including drug costs, treatment of adverse events, second-line therapy after disease progression, and palliative care) were analyzed. We did not take into account the costs associated with laboratory-diagnostic procedures and visits to the doctor. The sources of information were: weighted average prices of medicines indicated during public procurement for 2016 (the price of the drug pembolizumab provided by the manufacturer), a program of state guarantees for providing free medical care to Russian citizens for 2016, federal coefficients of relative costs for clinical and statistical groups. The effectiveness criterion for cost-effectiveness analysis was the average number of saved months of a patient’s life. Results. The average number of months saved was 30, 23, 24 and 30 months with pembolizumab, vemurafenib, dabrafenib and dabrafenib plus tramethanib, respectively (calculated using the developed model). Thus, pembolizumab has the same effectiveness as a combination of dabrafenib + tramethanib and is more effective than monotherapy with targeted drugs (dabrafenib or vemurafenib). Direct medical costs per patient over 5 years were approximately 4.06, 5.53, 5.91 and 15.72 million rubles when using pembolizumab, dabrafenib, vemurafenib and a combination of dabrafenib + trametinib, respectively. The health budget saving with pembolizumab instead of dabrafenib, vemurafenib and dabrafenib + trametinib combination may be 26%, 31% and 74%, respectively. Conclusion. Pembolizumab is a rational and economically justified choice for the treatment of unresectable and metastatic melanoma since it leads to cost savings when overall survival is increased

Strusture, biomass and production of the biotic component of the ecosystem of an growing eutrophic reservoir

Using our own data and data from the literature, we assessed the total biomass of the biotic component of the ecosystem of the Ivankovo Reservoir (Upper Volga, Russia), a eutrophic reservoir which is becoming overgrown with macrophytes. The biotic component of freshwater ecosystems is formed by communities of multicellular and unicellular organisms and viruses in the water layer (plankton) and bottom sediments (benthos) and also macrophytes and autotrophic and heterotrophic organisms growing on their surface (epiphyton). The biomass of the biotic component of the Ivankovo Reservoir equaled 39,853 tons С. Plankton, benthos and macrophytes with epiphyton equaled 3.6%, 41.6% and 54.8% of the total biomass respectively. We determined the contribution of higher aquatic plants, algae, cyanobacteria, heterotrophic bacteria, viruses, protozoans, multicellular invertebrates and fish to the formation of total biomass. The largest share was taken up by higher aquatic plants (54.5%). The second largest share was taken by heterotrophic bacteria (37.4%), most of which live in the bottom sediments. The high concentration of bacteria and invertebrates in the bottom sediments indicate significant provision of the organic substrates from the water column. The biomass of fish, the highest trophic link in the reservoir, equaled 15.0% of the biomass of their potential food substrates, invertebrate animals, and 0.7% of the total biomass of the biotic component. The greater part of the autochthonous organic compound in the reservoir is formed as a result of activity of phytoplankton, which provides 69.4% of total primary production of macrophytes, phytoepiphyton, phytoplankton and phytobenthos. The total primary production during the vegetation period was approximately forty times higher than the annual production of the fish. Currently, the share in the phytoplankton of large colonial cyanobacteria not consumed by zooplankton, the share of non-heterocystic species of cyanobacteria capable of heterotrophic feeding and the share of mixotrophic flagellates is increasing. Eutrophication of the reservoir is significantly stimulated by the development of macrophytes, and, presumably, the contribution of macrophytes to the total primary production of the reservoir will continue to increase

The Design Optimization and Experimental Investigation of the 4.4 μm Raman Laser Basedon Hydrogen-filled Revolver Silica Fiber

Optical properties of hollow-core revolver fibers are numerically investigated depending on various parameters: the hollow-core diameter, the capillary wall thickness, the values of the minimum gap between the capillaries, the number of capillaries in the cladding and the type of glass (silica and chalcogenide). Preliminary, similar calculations are made for simple models of hollow-core fibers. Based on the obtained results, the optimal design of the revolver fiber for Raman laser frequency conversion (1.56 μm → 4.4 μm in 1H2) was determined. As a result, efficient ns-pulsed 4.42 μm Raman laser based on 1H2-filled revolver silica fiber is realized. Quantum efficiency as high as 36 % is achieved and output average power as high as 250 mW is demonstrated

Клинико-экономический анализ применения комбинированного препарата вилантерол + умеклидиния бромид для терапии хронической обструктивной болезни легких тяжелого и крайне тяжелого течения по сравнению с монотерапией препаратом тиотропия бромид

In accordance with currently accepted recommendations for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), both monotherapy with long-acting anticholinergics (LAAC) or combined therapy (LAAC / long-acting beta-agonists, LABA) can be used. To justify a rational choice between these two medications, we used the methodology of clinical/economic analysis.Objective: to assess possible financial and clinical/economic consequences of replacing monotherapy based on LAAC (tiotropium bromide) by the fixed combination of LAAC / LABA (vilantererol / umeclidinum bromide) in patients with severe and extremely severe COPD.Materials and methods. The target population included patients with severe and extremely severe COPD (FEV1 <50%, CAT ≥10, mMRC ≥2, with severe symptoms). QALY (quality-adjusted life-year) was used as the main criterion of effectiveness. Direct medical costs of drug therapy, and the costs of management of adverse events and/or COPD exacerbations were calculated. The costs of these two therapeutic regimens were calculated from the registered data on the maximum selling prices of VED drugs or from the prices expected if/when the given drugs are registered in the VED list (+ VAT + weighted average wholesale premium). Other direct medical costs were calculated in accordance with the Federal program of free medical care, as well as the cost-effectiveness factors recommended by the FFOMS. The obtained values of savings in direct medical costs and the cost-effectiveness ratio (CER) were evaluated for their sensitivity to changes in basic prices of the compared medications.Results. The use of vilantererol / umeclidinum bromide resulted in improved lung function (an increase in FEV1 by 120% on the 169th day, 0.205 vs 0.093), improved quality of life and reduced symptoms, as well as a 63%-lower need for urgent drugs as compared to the tiotropium bromide monotherapy. The quality of life was 0.752 and 0.732 QALY in the group of vilantererol / umeclidinum bromide and tiotropium bromide, respectively. The direct medical costs in these two groups amounted to 32,753 rubles and 37,641 rubles, respectively. Thus, the savings of using the combined medication reached 4,888 rubles, which is 13% less than that with the mono-component drug. If the current practice of treating COPD with tiotropium bromide is replaced by the combined vilantererol / umeclidinum therapy, the total budget savings can reach more than 327 million rubles.Conclusion. The use of vilantererol/umeclidinum for the treatment of severe and extremely severe COPD is strongly preferred over tiotropium bromide, as it leads to significantly better clinical outcomes and provides savings for the health care budget. В соответствии с современными рекомендациями по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в ряде клинических ситуаций может быть применена как монотерапия длительно действующими антихолинергиками (ДДАХ), так и комбинация ДДАХ с длительно действующими бета-агонистами (ДДБА). Для обоснованного выбора между ними может быть использована методология клинико-экономического анализа (КЭА).Цель – оценка возможных финансовых и клинико-экономических последствий применения у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым ХОБЛ с выраженными симптомами фиксированной комбинации ДДБА + ДДАХ (вилантерол + умеклидиния бромид) вместо монотерапии ДДАХ тиотропия бромидом.Материалы и методы. Целевая популяция – пациенты с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (ОФВ1 <50%; САТ ≥10 баллов; mMRC ≥2; с выраженными симптомами). В качестве основного критерия эффективности использовали QALY (качественные годы жизни). Оценивали прямые медицинские затраты на терапию сравниваемыми лекарственными препаратами (ЛП), лечение нежелательных явлений, а также обострений ХОБЛ. Стоимость ЛП рассчитывали исходя из данных реестра предельных отпускных цен ЖНВЛП или основываясь на ожидаемой цене при регистрации цены ЖНВЛП (+ НДС + средневзвешенная оптовая надбавка). Другие прямые медицинские затраты рассчитывали в соответствии с программой государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи, а также коэффициентов затратоемкости, рекомендуемых ФФОМС. Полученные значения экономии прямых медицинских затрат и соотношения «затраты-эффективность» (CER) оценивали на чувствительность к изменению исходных данных о ценах сравниваемых ЛП.Результаты. Вилантерол + умеклидиния бромид приводил к улучшению функции легких (ОФВ1 на 169-й день на 120% выше; 0,205 против 0,093), качества жизни и уменьшению симптомов, сокращению потребности в скоропомощных препаратах на 63% по сравнению с ЛП сравнения. Качество жизни составило 0,752 и 0,732 QALY в группе вилантерол + умеклидиния бромид и тиотропия бромид соответственно. Сумма прямых медицинских затрат в группах вилантерол + умеклидиния бромид и тиотропия бромид составила 32 753 руб. и 37 641 руб. соответственно. Таким образом, экономия при применении комбинированного препарата составила 4 888 руб., при его применении сумма затрат сокращается на 13%. При замене текущей практики лечения ХОБЛ с тиотропия бромидом на комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид экономия бюджета может достигнуть более 327 млн руб.Заключение. Применение ЛП вилантерол + умеклидиния бромид для терапии пациентов с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения вместо ЛП тиотропия бромид является строго предпочтительным, так как приводит к улучшению клинически-значимых исходов заболевания и способствует экономии бюджета системы здравоохранения.

Минимизация стоимости применения комбинированных лекарственных препаратов вилантерол + умеклидиния бромид и олодатерол + тиотропия бромид для базовой поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких тяжелого и крайне тяжелого течения

The recently introduced novel drug combinations for the treatment of COPD are based on long-acting beta-agonists (vilantererol / umeclidinum bromide) and long-acting anticholinergics (olodaterol / tiotropium bromide). In addition to their beneficial clinical effects, these medications have an impact on COPD treatment costs. Minimizing the costs of highly effective medications is necessary to improve the public medical care and drug supply.Objective: to identify the key differences between vilantererol / umeclidinum bromide and olodaterol / tiotropium bromide, and evaluate the ways of minimizing health budget expenditures.Materials and methods. We used the available information from research, clinical trials, and instructions for medical use to conduct a cost analysis that was based on the prices for these medications at different levels of drug supply. As a result, the impact on the healthcare budget was determined under conditions of choosing the least expansive medication and adding vilantererol / umeclidinum bromide in the list of VED.Results. According to the network meta-analysis, when compared with mono-component drugs, vilantererol / umeclidinum bromide showed a more favorable effect on cardiovascular events, as well as a more pronounced effect on the volume of forced exhalation in the first second (FEV1). For the olodaterol / tiotropium bromide combination, no such trend was seen. The costs of 12-month therapy with vilantererol / umeclidinum bromide and with olodaterol / tiotropium bromide were 27,541 and 36,120 rubles, respectively (a difference of 24%). The average direct medical costs were 32,753 and 41,333 rubles per patient per year, respectively. If the vilantererol / umeclidinum bromide combination is added to the VED list and the manufacturer’s maximum selling price is registered at the level of the reference countries, the savings can reach 3-5%.Conclusion. In patients with severe and extremely severe COPD, and also when COPD monotherapy in patients without severe symptoms (FEV1 ≥50%, CAT <10 scores, mMRC <2) or with mild to moderate symptoms (FEV1 ≥50%) is not effective, the use of vilantererol / umeclidinum bromide in place of olodaterol / tiotropium bromide is more promising in terms of minimizing health budget spending. В практику вошли современные комбинированные лекарственные препараты (ЛП) для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на основе длительно действующих бета агонистов (ДДБА) и длительно действующих антихолинергиков (ДДАХ): вилантерол + умеклидиния бромид и олодатерол + тиотропия бромид. Их применение приводит к улучшению исходов ХОБЛ, но также оказывает влияние на бюджет. Минимизация стоимости высокоэффективных ЛП является перспективным направлением совершенствования лекарственного обеспечения.Цель – определить ключевые различия комбинированных ЛП вилантерол + умеклидиния бромид и олодатерол + тиотропия бромид, а также направления и ожидаемые объемы минимизации затрат бюджета здравоохранения.Материалы и методы. Научный информационный поиск и анализ результатов клинических исследований, сведений из инструкций по медицинскому применению, анализ стоимости на основе информации о ценах ЛП на разных уровнях лекарственного обеспечения. Определяли размер экономии бюджета системы здравоохранения при выборе наименее затратного ЛП, а также при включении ЛП вилантерол + умеклидиния бромид в перечень ЖНВЛП.Результаты. По данным сетевого мета-анализа при сравнении с монокомпонентными ЛП применение вилантерола + умеклидиния бромид имело тенденцию к более благоприятному профилю сердечно-сосудистых событий, а также к более выраженному влиянию на объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1); для комбинации олодатерол + тиотропия бромид такой тенденции выявлено не было. Стоимость годового курса терапии ЛП умеклидиния бромид + вилантерол и ЛП олодатерол + тиотропия бромид составила 27541 и 36120 руб. соответственно (разница в 24%). Сумма прямых медицинских затрат составила 32753 и 41333 руб. в среднем на одного пациента в год при использовании умеклидиния бромида + вилантерол или олодатерол + тиотропия бромида соответственно. При включении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид в перечень ЖНВЛП и последующей регистрации предельной отпускной цены производителя импортного лекарственного препарата на уровне референтных стран экономия может составить 3-5%.Заключение. В группе пациентов ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, а также когда монотерапия ХОБЛ у пациентов без выраженных симптомов (ОФВ1 ≥50%; САТ <10 баллов; mMRC <2) и/или с легким и среднетяжелым течением (ОФВ1 ≥50%) не является достаточно эффективной, использование ЛП вилантерол + умеклидиния бромид вместо ЛП олодаторол + тиотропия бромид является более перспективным направлением минимизации затрат бюджета здравоохранения.

Сравнительный анализ минимизации затрат и влияния на бюджет фиксированных комбинаций ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих бета-агонистов для лечения астмы

Comparative pharmacoeconomic analysis of fixed-dose combinations (FDC) vilanterol / fluticasone furoate vs budesonide / formoterol was needed to identify the preferable FDC for asthma management.Study objective: to identify the preferable FDC of inhaled corticosteroid/ longacting beta agonist combinations (ICS/LABA) for the treatment of moderate or severe asthma in Russia. Materials andMethods. Retrospective comparative pharmacoeconomic study; cost-minimization analysis and budget-impact analysis.Results. The present analysis shows that the 12-month direct medical costs for the treatment of asthma using vilanterol / fluticasone furoate and budesonide / formoterol are 29,276 and 40,447 RUR per patient, respectively. The direct costs of treatment with vilanterol / fluticasone furoate are less than those for budesonide / formoterol by 28%. The annual health budget savings that result from replacing budesonide / formoterol by vilanterol / fluticasone furoate are 1,151,512,731 RUR per 100,000 patients.Conclusion. The present results indicate that the vilanterol / fluticasone furoate FDC is preferable (more beneficial) as compared with the budesonide / formoterol FDC. Практический интерес представляет сравнение фиксированных комбинаций вилантерол + флутиказона фуроат и будесонид + формотерол для определения наиболее предпочтительной комбинации с целью контроля бронхиальной астмы с позиции фармакоэкономики.Цель исследования – определить, какая комбинация фиксированных ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих бета-агонистов для лечения астмы является экономически преимущественной в России для лечения бронхиальной астмы средней или тяжелой степени персистирующего течения.Материалы и методы. Ретроспективное сравнительное фармакоэкономическое исследование, анализ минимизации затрат и анализ влияния на бюджет.Результаты. Сумма прямых медицинских затрат при использовании фиксированных комбинаций вилантерол + флутиказона фуроат и будесонид + формотерол на одного пациента в год составила 29 276 и 40 447 руб., соответственно. Применение фиксированной комбинации вилантерол + флутиказона фуроат приводит к снижению суммы прямых медицинских затрат на 28% по сравнению с препаратом сравнения. При замене фиксированной комбинации будесонид + формотерол на вилантерол + флутиказона фуроат у 100 000 пациентов с бронхиальной астмой в РФ экономия бюджета здравоохранения составит примерно 1 151 512 731 руб.Заключение. Результаты нашего анализа показали, что фиксированная комбинация вилантерол + флутиказона фуроат является предпочтительной (строго доминирует) по сравнению с комбинацией будесонид + формотерол.

Polytopic membrane protein folding at L17 in the ribosome tunnel initiates cyclical changes at the translocon

Interaction between L17 in the ribosome tunnel and folded nascent chain transmembrane segments during multi-spanning membrane protein synthesis triggers structural rearrangements in the ribosome that cause switching between cytosolic and ER lumenal targeting of the growing polypeptide

Transmembrane but not soluble helices fold inside the ribosome tunnel

Integral membrane proteins are assembled into the ER membrane via a continuous ribosome-translocon channel. The hydrophobicity and thickness of the core of the membrane bilayer leads to the expectation that transmembrane (TM) segments minimize the cost of harbouring polar polypeptide backbones by adopting a regular pattern of hydrogen bonds to form α-helices before integration. Co-translational folding of nascent chains into an α-helical conformation in the ribosomal tunnel has been demonstrated previously, but the features governing this folding are not well understood. In particular, little is known about what features influence the propensity to acquire α-helical structure in the ribosome. Using in vitro translation of truncated nascent chains trapped within the ribosome tunnel and molecular dynamics simulations, we show that folding in the ribosome is attained for TM helices but not for soluble helices, presumably facilitating SRP (signal recognition particle) recognition and/or a favourable conformation for membrane integration upon translocon entry