A combined experimental and mathematical approach for molecular-based optimization of irinotecan circadian delivery

Circadian timing largely modifies efficacy and toxicity of many anticancer drugs. Recent findings suggest that optimal circadian delivery patterns depend on the patient genetic background. We present here a combined experimental and mathematical approach for the design of chronomodulated administration schedules tailored to the patient molecular profile. As a proof of concept we optimized exposure of Caco-2 colon cancer cells to irinotecan (CPT11), a cytotoxic drug approved for the treatment of colorectal cancer. CPT11 was bioactivated into SN38 and its efflux was mediated by ATP-Binding-Cassette (ABC) transporters in Caco-2 cells. After cell synchronization with a serum shock defining Circadian Time (CT) 0, circadian rhythms with a period of 26 h 50 (SD 63 min) were observed in the mRNA expression of clock genes REV-ERBα, PER2, BMAL1, the drug target topoisomerase 1 (TOP1), the activation enzyme carboxylesterase 2 (CES2), the deactivation enzyme UDP-glucuronosyltransferase 1, polypeptide A1 (UGT1A1), and efflux transporters ABCB1, ABCC1, ABCC2 and ABCG2. DNA-bound TOP1 protein amount in presence of CPT11, a marker of the drug PD, also displayed circadian variations. A mathematical model of CPT11 molecular pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) was designed and fitted to experimental data. It predicted that CPT11 bioactivation was the main determinant of CPT11 PD circadian rhythm. We then adopted the therapeutics strategy of maximizing efficacy in non-synchronized cells, considered as cancer cells, under a constraint of maximum toxicity in synchronized cells, representing healthy ones. We considered exposure schemes in the form of an initial concentration of CPT11 given at a particular CT, over a duration ranging from 1 to 27 h. For any dose of CPT11, optimal exposure durations varied from 3h40 to 7h10. Optimal schemes started between CT2h10 and CT2h30, a time interval corresponding to 1h30 to 1h50 before the nadir of CPT11 bioactivation rhythm in healthy cells

Interspecies and in vitro‐in vivo scaling for quantitative modeling of whole‐body drug pharmacokinetics in patients : application to the anticancer drug oxaliplatin

Quantitative systems pharmacology holds the promises of integrating results from laboratory animals or in vitro human systems into the design of human pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models allowing for precision and personalized medicine. However, reliable and general in vitro-to-in vivo extrapolation and interspecies scaling methods are still lacking. Here, we developed a translational strategy for the anticancer drug oxaliplatin. Using ex vivo PK data in the whole blood of the mouse, rat, and human, a model representing the amount of platinum (Pt) in the plasma and in the red blood cells was designed and could faithfully fit each dataset independently. A “purely physiologically-based (PB)” scaling approach solely based on preclinical data failed to reproduce human observations, which were then included in the calibration. Investigating approaches in which one parameter was set as species-specific, whereas the others were computed by PB scaling laws, we concluded that allowing the Pt binding rate to plasma proteins to be species-specific permitted to closely fit all data, and guaranteed parameter identifiability. Such a strategy presenting the drawback of including all clinical datasets, we further identified a minimal subset of human data ensuring accurate model calibration. Next, a “whole body” model of oxaliplatin human PK was inferred from the ex vivo study. Its three remaining parameters were estimated, using one third of the available patient data. Remarkably, the model achieved a good fit to the training dataset and successfully reproduced the unseen observations. Such validation endorsed the legitimacy of our scaling methodology calling for its testing with other drugs

Protéolyse et transduction du signal dans la cellule musculaire : relation avec la PKCα et la protéine Marcks

Le travail présenté dans ce manuscrit s'inscrit dans la thématique générale du laboratoire qui est "Protéolyse, Croissance et Développement Musculaire". Au sein de cette thématique, nous nous intéressons plus spécialement au système protéolytique neutre calciumdépendant en relation avec les phénomènes de phosphorylation et plus particulièrement ceux régis par les PKC. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la protéine MARCKS, substrat des PKC, qui serait impliquée dans les phénomènes de remaniements cellulaires liés à la différenciation. Les travaux réalisés ont permis de mettre en évidence un complexe MARCKS/PKCα sensible à la protéolyse par les calpaïnes mais au sein duquel la PKCα est inactive. Les études réalisées sur des cultures de myoblastes de souris (C2C12) ont montré une diminution de la quantité de la protéine MARCKS au moment de la fusion des myoblastes. Différents traitements, réalisés en présence de substances permettant l'inhibition ou l'activation des PKC et l'inhibition des calpaïnes, suggèrent que cette diminution provienne de la protéolyse de la protéine MARCKS par les calpaïnes et que sa localisation et son état de phosphorylation jouent un rôle prépondérant dans la régulation de cette protéolyse. Les travaux réalisés au cours de ce travail mettent en évidence un rôle important joué par la protéine MARCKS dans les phénomènes de fusion et nous permettent de mieux appréhender l'action des différents acteurs étudiés au cours de la différenciation des myoblastes

Une ressource contingente. Les conditions de reconversion du genre en ressource politique

A Contingent Resource. The Conditions of Gender Conversion into a Political Resource Delphine Dulong, Sandrine Lévêque The aim of this article is to examine if and how gender can be converted into political resource. With the case of the « Gauche plurielle » campaign in the 5th district of Paris during the 2001 municipal election, the study shows that gender incorporated dispositions can legitimately be displayed in political activities only if these dispositions correspond well to the conditions of action : if gender cannot be converted into a legitimate political resource during the internai competition for a high-ranking place on the electoral list, the global conditions of the competition allow the leader to emphasize her gender in the process of electoral mobilization.Une ressource contingente. Les conditions de reconversion du genre en ressource politique Delphine Dulong, Sandrine Lévêque A partir d'un travail d'enquête réalisé auprès de la liste Gauche plurielle du Ve arrondissement de Paris, cet article montre que le genre fonctionne en politique à l'instar des illusions bien fondées : il s'appréhende essentiellement sous la forme de croyances incorporées qui ne s'extériorisent en toute légitimité que lorsque ces croyances sont ajustées aux conditions de l'action. C'est ainsi que, si les tentatives de reconversion du genre en ressource échouent largement dans les négociations internes relatives à la constitution de la liste, les conditions même de la compétition dans laquelle est engagée la tête de liste lors des élections municipales de 2001 rendent possible la valorisation du genre féminin dans le travail de mobilisation électorale.Dulong Delphine, Lévêque Sandrine. Une ressource contingente. Les conditions de reconversion du genre en ressource politique. In: Politix, vol. 15, n°60, Quatrième trimestre 2002. La parité en pratiques, sous la direction de Eric Fassin et Christine Guionnet. pp. 81-111

Une révolution conservatrice ? La loi sur la parité à l'épreuve du jeu politique (Ethnographie de campagne dans le Vème arrondissement de Paris)

National audienceLes travaux de science politique indiquent tous que les femmes sont en politique « illégitimes parce que différentes » (M. Sineau). Or au terme de trois mois d’enquête ethnographique, réalisée auprès de la liste « Gauche plurielle » du Ve arrondissement de Paris lors des élections municipales de 2001, il apparaît que la loi relative à la parité hommes-femmes en politique ne tend pas forcément à revaloriser les qualités dites « féminines » dans ce secteur de l’activité sociale. Ici plus qu’ailleurs, le genre fonctionne bien plutôt à l’instar des « illusions bien fondées ». En d’autres termes, si les militantes étudiées dans cette enquête ont bel et bien une approche de la politique sensiblement différente des militants – que ce soit dans leurs discours ou dans leurs pratiques –, elles ne peuvent le revendiquer que dans certains contextes : lorsque l’action est orientée vers des publics extérieurs au monde politique. C’est ainsi que, dans les négociations internes à la section autour de la constitution de la liste électorale, deux éléments empêchent la conversion du genre féminin en une ressource suffisante et légitime pour accéder à la position d’éligible. D’abord, la multiplication des candidats à la candidature exacerbe la concurrence pour cette position. Ensuite, la tête de liste ayant cherché à s’entourer de femmes inexpérimentées pour assoire son leadership, la valeur politique du genre féminin devient l’enjeu d’une lutte entre la tête de liste et ceux qui défendent une conception collective de la politique. Ces conflits interne à la section neutralisent alors en grande partie les effets attendus de la réforme paritaire sur le renouvellement du personnel politique et ses pratiques : d’une part, le recrutement des colistiers est en définitive conforme aux logiques sociales de sélection du personnel politique (D . Gaxie) ; d’autre part, les pratiques collectives de mobilisation électorales, qui étaient encore artisanales lors de la campagne de 1995, tendent à se professionnaliser en 2001. Toutefois, si ces effets ne sont pas ceux qui étaient attendus par les auteurs de la loi, il n’en reste pas moins que celle-ci rend possible des usages individuels du genre dans le travail de représentation politique. C’est ainsi que la nature locale du mandat en jeu, l’importance numérique des femmes au sein de l’électorat parisien, les cadrages médiatiques de la campagne – qui appellent à un « renouvellement citoyen » du personnel politique –, ainsi que la configuration politique propre au 5e arrondissement – fief d’un professionnel de la politique poursuivi en justice –, réactivent les dispositions de la tête de liste à valoriser dans ces présentations de soi certaines qualités réputées féminines – « capacité d’écoute », « disponibilité », « dévouement », etc. – qui apparaissent bien ajustées à la compétition dans laquelle elle est engagée

Protéolyse calcium-dépendante et transduction du signal dans la cellule musculaire (relation avec la PKCa et la protéine MARCKS)

Le travail présenté dans ce manuscrit s'inscrit dans la thématique générale du laboratoire qui est "Protéolyse, Croissance et Développement Musculaire". Au sein de cette thématique, nous nous intéressons plus spécialement au système protéolytique neutre calcium-dépendant en relation avec les phénomènes de phosphorylation et plus particulièrement ceux régis par les PKC. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la protéine MARCKS, substrat des PKC, qui serait impliquée dans les phénomènes de remaniements cellulaires liés à la différenciation. Les travaux réalisés ont permis de mettre en évidence un complexe MARCKS/PKCa sensible à la protéolyse par les calpaïnes mais au sein duquel la PKCa est inactive. Les études réalisées sur des cultures de myoblastes de souris (C2C12) ont montré une diminution de la quantité de la protéine MARCKS au moment de la fusion des myoblastes. Différents traitements, réalisés en présence de substances permettant l'inhibition ou l'activation des PKC et l'inhibition des calpaïnes, suggèrent que cette diminution provienne de la protéolyse de la protéine MARCKS par les calpaïnes et que sa localisation et son état de phosphorylation jouent un rôle prépondérant dans la régulation de cette protéolyse. Les travaux réalisés au cours de ce travail mettent en évidence un rôle important joué par la protéine MARCKS dans les phénomènes de fusion et nous permettent de mieux appréhender l'action des différents acteurs étudiés au cours de la fusion des myoblastes.BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Drôles de dames. Les femmes en politique ou la fabrique d’une compétence politique

International audienc

Drôles de dames. Les femmes en politique ou la fabrique d’une compétence politique

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