Global Analysis of Extracytoplasmic Stress Signaling in Escherichia coli

The Bae, Cpx, Psp, Rcs, and σE pathways constitute the Escherichia coli signaling systems that detect and respond to alterations of the bacterial envelope. Contributions of these systems to stress response have previously been examined individually; however, the possible interconnections between these pathways are unknown. Here we investigate the dynamics between the five stress response pathways by determining the specificities of each system with respect to signal-inducing conditions, and monitoring global transcriptional changes in response to transient overexpression of each of the effectors. Our studies show that different extracytoplasmic stress conditions elicit a combined response of these pathways. Involvement of the five pathways in the various tested stress conditions is explained by our unexpected finding that transcriptional responses induced by the individual systems show little overlap. The extracytoplasmic stress signaling pathways in E. coli thus regulate mainly complementary functions whose discrete contributions are integrated to mount the full adaptive response

Patent foramen ovale closure in children without cardiopathy: Child-PFO study

International audienc

Exposition aux procédures de cardiologie interventionnelle pendant l’enfance et risque de cancer : Etude COCCINELLE

International audienceL’utilisation des rayonnements ionisants (RI) dans les pratiques médicales a permis des avancées notables dans la prise en charge des patients. Grâce aux progrès technologiques et médicaux, les procédures de cardiologie interventionnelle (PCI) permettent aujourd’hui le diagnostic et le traitement des cardiopathies congénitales qui autrefois nécessitaient une chirurgie lourde, avec des risques de complication. L’utilisation des PCI est en augmentation depuis les années 1990 (Lucas et al. 2006; Yang et al. 2015; Beauséjour Ladouceur et al. 2016). Cette augmentation peut donner lieu à des expositions relativement élevées aux RI notamment pour les procédures complexes (Koenig, Mettler, et Wagner 2001; Wagner 2007; Mercuri et al. 2008). En outre, les recherches ont montré que les enfants sont plus sensibles aux RI (Preston et al. 2007; Hsu et al. 2013). Le risque de cancer chez les patients porteurs de cardiopathie congénitale exposés aux RI lors des PCI a été relativement peu documenté (Bjørge et al. 2008; Fisher et al. 2012; Harbron et al. 2018; Lee et al. 2015; McLaughlin et al. 1993; Modan et al. 2000). Chez les patients pédiatriques, certaines études ont rapporté un risque élevé de cancer (Harbron et al. 2018; Modan et al. 2000), tandis que d'autres n'ont pas mis en évidence de risque significatif (McLaughlin et al. 1993). L’étude COCCINELLE (COhorte sur le risque de Cancer après Cardiologie INterventionnELLE) vise à évaluer le risque de cancer après exposition aux RI lors des PCI pendant l’enfance en France. L’objectif de la présente étude est de décrire la cohorte et d'analyser l’incidence des cancers dans cette population par rapport à la population générale. Matériels et Méthodes La cohorte COCCINELLE est une cohorte nationale multicentrique rétrospective. Elle a inclus des patients ayant reçu au moins une PCI avant l’âge de 15 ans entre 2000 et 2013 dans l’un des 15 centres participant à l’étude. Les patients sont suivis depuis la date de la première PCI enregistrée jusqu'à la date de sortie, c'est-à-dire la date du décès, la date du premier diagnostic de cancer, la date du 18ème anniversaire ou le 31 décembre 2015. La cohorte a été croisée avec le Répertoire National d'Identification des Personnes Physiques (Insee) afin d’obtenir le statut vital de chaque participant et avec le Registre National des Cancers de l’Enfant afin d’identifier les cas de cancer survenus dans la cohorte. Les cas de cancer ont été classés selon la Classification Internationale des Cancers de l’Enfant 3ème version (International Classification of Childhood Cancer, third version (ICCC3)) (Steliarova‐Foucher et al. 2005). Une comparaison externe de l'incidence de cancer dans la cohorte avec celle de la population générale en France a été effectuée. Des ratios d'incidence standardisée (SIR) ont été estimés en faisant le rapport entre le nombre de cas observés dans la cohorte et le nombre de cas attendus, sur la base des taux d'incidence nationaux. La standardisation a porté sur l’âge à la fin du suivi (0-1 an, 1-5 ans, 5-10 ans et 10-15 ans), sur l’année calendaire (2000-2005, 2005-2010 et 2010-2015) et sur le sexe (hommes et femmes). L'approximation de Breslow et Day (Breslow et Day 1987) a été utilisée pour estimer les intervalles de confiance (IC) à 95% des SIR. Les estimations des SIR ont porté sur cinq groupes de cancer : cancers tous les sites confondus (c’est-à-dire tous les sites tumoraux ICCC3 : I - XII), les leucémies (ICCC3 : Ia, Ib, Id, Ie), les lymphomes (ICCC3 : IIa-IIc), les tumeurs du système nerveux central (SNC) (ICCC3 : IIIb, IIIc, IIIe, IIIf) et les cancers solides (ICCC3 : IV, VI, VIII - XII) en excluant les tumeurs du SNC. Des estimations des SIR en fonction du degré d’exposition défini selon le nombre de PCI reçue (1, 2 et ≥ 3) ont été réalisées. Résultats La cohorte entière était composée de 17 104 sujets, dont 51 % de sexe masculin. Le suivi médian était de 5,9 ans (intervalle inter quartile (IQR) 6,4 ans) avec un total de 110 335 personnes-années. Les patients âgés de moins d'un an à leur première PCI représentaient 38,7 % de l'ensemble de la cohorte. L'âge médian à la sortie de la cohorte était de 10,8 ans (IQR 9,3 ans). Au total, 22 227 PCI ont été enregistrées dans la cohorte. Le nombre de procédures reçues par patient variait de 1 à 14 ; environ 82 % des sujets de l'étude n'ont reçu qu'une seule procédure. Les procédures diagnostiques représentaient 8 931 (40,2 %) de toutes les procédures effectuées. Cinquante-neuf cas de cancer ont été enregistrés entre 2000 et 2015, dont 34 (57,6 %) concernaient des sujets de sexe masculin. L'âge médian au moment du diagnostic du cancer était de 7,4 ans (IQR 10,4 ans). Trente-quatre des 59 cancers ont été diagnostiqués au moins deux ans après les premières PCI, avec 13 (38,2%) lymphomes, 7 (20,6%) leucémies et 14 (41,2%) cancers solides. Les SIR étaient élevés pour tous les sites de cancers confondus (SIR = 3,8 [2,9 - 4,9]), les leucémies (SIR = 3,3 [2,0 - 5,4]), les lymphomes (SIR = 14,9 [9,9 - 22,5]) et les cancers solides à l'exclusion des tumeurs du SNC (SIR = 3,3 [2,0 - 5,5]) comparés à la population générale. Les SIR étaient élevés quel que soit le nombre de PCI reçues (1, 2 ou ≥ 3) : SIR1 procédure = 3,7 [2,7 - 4,9], SIR2 procédures = 3,2 [1,5 – 6,8] et SIR≥ 3 procédures = 6,1 [3,0 - 12,1] (p-value de tendance 0,2). Discussion et conclusion Les résultats de la présente étude sont cohérents avec ceux déjà rapportés dans la littérature (Harbron et al. 2018; Modan et al. 2000). Modan et al. ont examiné les dossiers de 674 enfants qui avaient reçu une PCI entre 1950 et 1970 et ont mis en évidence des incidences élevées de cancer, toutes causes confondues (SIR = 2,3 [1,2 – 4,1]) et des lymphomes (SIR = 6,3 [1,7 – 16,2]) (Modan et al. 2000). Une autre étude de cohorte de 11 270 enfants ayant reçu une PCI avant l’âge de 22 ans au Royaume-Uni, a montré que les incidences des cancers tous les sites confondus (SIR = 2,32 [1,65 – 3,17]) et des lymphomes (SIR = 8,34 [5,22 – 12,61]) étaient plus élevées dans la cohorte que dans la population générale ; mais après censure des sujets transplantés, l’incidence pour tout cancer n’était plus élevée (SIR = 0,90 [0,49 - 1,49]) (Harbron et al. 2018). A l’opposé de ces études, McLaughlin a étudié 3 915 enfants canadiens qui avaient subi au moins une PCI avant l'âge de 18 ans entre 1950 et 1965 et qui ont été suivis jusqu’en 1986. Les résultats de cette étude ont montré que l’incidence des cancers n’était pas significativement élevée dans la cohorte comparée à la population générale (SIR = 0,75 [0,4 – 1,2] pour tous les sites de cancers confondus) (McLaughlin et al. 1993). Une étude conduite chez les adultes présentant une cardiopathie congénitale a mis en évidence des incidences élevées de cancer toutes causes confondues, avec une augmentation du risque lorsque le nombre de procédures reçues augmentait (Cohen et al. 2018). Cependant il est important de souligner que la présente étude ne permet pas de discriminer l’impact d’un contexte génétique ou médical particulier, de celui des RI sur cette augmentation d’incidence. Des estimations de doses pour les PCI réalisées sont actuellement en cours afin de fournir des données dosimétriques précises pour chaque patient de l'étude. Les doses cumulées aux organes seront utilisées dans les analyses dose-réponse du risque de cancer. En outre, les patients pédiatriques porteurs de cardiopathie peuvent recevoir d'autres procédures diagnostiques telles que la scanographie, la radiographie et la médecine nucléaire. Il est important de prendre en compte ces différentes sources d'exposition car elles peuvent contribuer de manière significative à la dose cumulée totale délivrée aux organes. Des analyses complémentaires de la cohorte aborderont cette question dans les modèles d'estimation des risques. En conclusion, cette analyse montre des incidences élevées pour tous les sites de cancers confondus, les leucémies, les lymphomes et les cancers solides (à l'exclusion des tumeurs du SNC) dans la cohorte COCCINELLE par rapport à la population générale, mais ces résultats doivent être complétés

Exposure to low-dose ionizing radiation from cardiac catheterization and risk of cancer: the COCCINELLE study

International audienceBackground The COCCINELLE study is a nationwide retrospective French cohort set up to evaluate the risk of radiation associated cancer in patients who undergone cardiac catheterization (CC) procedures for diagnosis or treatment of congenital heart disease during childhood [1].Material and methods Children who undergone CC procedures from 01/01/2000 to 31/12/2013 before the age of 16 in one of the 15 pediatric cardiology departments which perform pediatric CC in mainland France were included. The follow-up started at the date of the first recorded CC procedure until the exit date, i.e. the date of death, the date of first cancer diagnosis, the date of the 18th birthday, or the 31/12/2015, whichever occurred first. The cohort was linked to the National Childhood Cancer Registry to identify patients diagnosed with cancer and with the French National Directory for the Identification of Natural Persons to retrieve the patients’ vital status. An external comparison was conducted using standardized incidence ratios (SIR). Breslow and Day’s approximation was used to estimate 95% confidence intervals (CI) for the SIRs [2]. Results A total of 17,104 children were included in the cohort and followed for 110,335 person-years, with 22,227 CC procedures collected. Among the patients, 81.6 % received only one procedure. Fifty-nine cancer cases were observed in the cohort. SIRs were increased for all-cancer (SIR = 3.8, 95% CI 2.9, 4.9), leukemia (SIR = 3.3, 95% CI 2.0, 5.4), lymphoma (SIR = 14.9, 95% CI 9.9, 22.5) and solid cancers excluding central nervous system tumors (SIR = 3.3, 95% CI 2.0, 5.5) compared with the general population. Conclusion Increased risks of cancer were observed. Potential explanations include shared genetic or environmental factors, immunosuppression drugs, and exposure to medical ionizing radiation procedures. The dose-response analysis between ionizing radiation doses received during CCs and cancer occurrence will allow to address this question.Keywords: Ionizing radiation, cardiac catheterization, congenital heart disease, cancerCompeting interestsThe authors declare that they have no competing of interest.References1.Baysson H, Nkoumazok B, Barnaoui S, Réhel J, Girodon B, Milani G, Boudjemline Y, Bonnet D, Laurier D, Bernier M (2015) Follow-up of children exposed to ionising radiation from cardiac catheterisation: the Coccinelle study. Radiation protection dosimetry 165:13–162.Breslow NE, Day NE (1987) Statistical Methods in Cancer Research Volume II: The Design and Analysis of Cohort Studies, IARC Scientific Publication. IARC Scientific Publication No. 82, Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.NotesCOCCINELLE: French acronym for COhorte sur le risque de Cancer après Cardiologie INterventionnELLECC: Cardiac CatheterizationSIR: Standardized Incidence Ratios CI: Confidence IntervalsCNS: Central Nervous Syste

Exposition aux procédures de cardiologie interventionnelle pendant l’enfance et risque de cancer : Etude COCCINELLE

International audienceL’utilisation des rayonnements ionisants (RI) dans les pratiques médicales a permis des avancées notables dans la prise en charge des patients. Grâce aux progrès technologiques et médicaux, les procédures de cardiologie interventionnelle (PCI) permettent aujourd’hui le diagnostic et le traitement des cardiopathies congénitales qui autrefois nécessitaient une chirurgie lourde, avec des risques de complication. L’utilisation des PCI est en augmentation depuis les années 1990 (Lucas et al. 2006; Yang et al. 2015; Beauséjour Ladouceur et al. 2016). Cette augmentation peut donner lieu à des expositions relativement élevées aux RI notamment pour les procédures complexes (Koenig, Mettler, et Wagner 2001; Wagner 2007; Mercuri et al. 2008). En outre, les recherches ont montré que les enfants sont plus sensibles aux RI (Preston et al. 2007; Hsu et al. 2013). Le risque de cancer chez les patients porteurs de cardiopathie congénitale exposés aux RI lors des PCI a été relativement peu documenté (Bjørge et al. 2008; Fisher et al. 2012; Harbron et al. 2018; Lee et al. 2015; McLaughlin et al. 1993; Modan et al. 2000). Chez les patients pédiatriques, certaines études ont rapporté un risque élevé de cancer (Harbron et al. 2018; Modan et al. 2000), tandis que d'autres n'ont pas mis en évidence de risque significatif (McLaughlin et al. 1993). L’étude COCCINELLE (COhorte sur le risque de Cancer après Cardiologie INterventionnELLE) vise à évaluer le risque de cancer après exposition aux RI lors des PCI pendant l’enfance en France. L’objectif de la présente étude est de décrire la cohorte et d'analyser l’incidence des cancers dans cette population par rapport à la population générale. Matériels et Méthodes La cohorte COCCINELLE est une cohorte nationale multicentrique rétrospective. Elle a inclus des patients ayant reçu au moins une PCI avant l’âge de 15 ans entre 2000 et 2013 dans l’un des 15 centres participant à l’étude. Les patients sont suivis depuis la date de la première PCI enregistrée jusqu'à la date de sortie, c'est-à-dire la date du décès, la date du premier diagnostic de cancer, la date du 18ème anniversaire ou le 31 décembre 2015. La cohorte a été croisée avec le Répertoire National d'Identification des Personnes Physiques (Insee) afin d’obtenir le statut vital de chaque participant et avec le Registre National des Cancers de l’Enfant afin d’identifier les cas de cancer survenus dans la cohorte. Les cas de cancer ont été classés selon la Classification Internationale des Cancers de l’Enfant 3ème version (International Classification of Childhood Cancer, third version (ICCC3)) (Steliarova‐Foucher et al. 2005). Une comparaison externe de l'incidence de cancer dans la cohorte avec celle de la population générale en France a été effectuée. Des ratios d'incidence standardisée (SIR) ont été estimés en faisant le rapport entre le nombre de cas observés dans la cohorte et le nombre de cas attendus, sur la base des taux d'incidence nationaux. La standardisation a porté sur l’âge à la fin du suivi (0-1 an, 1-5 ans, 5-10 ans et 10-15 ans), sur l’année calendaire (2000-2005, 2005-2010 et 2010-2015) et sur le sexe (hommes et femmes). L'approximation de Breslow et Day (Breslow et Day 1987) a été utilisée pour estimer les intervalles de confiance (IC) à 95% des SIR. Les estimations des SIR ont porté sur cinq groupes de cancer : cancers tous les sites confondus (c’est-à-dire tous les sites tumoraux ICCC3 : I - XII), les leucémies (ICCC3 : Ia, Ib, Id, Ie), les lymphomes (ICCC3 : IIa-IIc), les tumeurs du système nerveux central (SNC) (ICCC3 : IIIb, IIIc, IIIe, IIIf) et les cancers solides (ICCC3 : IV, VI, VIII - XII) en excluant les tumeurs du SNC. Des estimations des SIR en fonction du degré d’exposition défini selon le nombre de PCI reçue (1, 2 et ≥ 3) ont été réalisées. Résultats La cohorte entière était composée de 17 104 sujets, dont 51 % de sexe masculin. Le suivi médian était de 5,9 ans (intervalle inter quartile (IQR) 6,4 ans) avec un total de 110 335 personnes-années. Les patients âgés de moins d'un an à leur première PCI représentaient 38,7 % de l'ensemble de la cohorte. L'âge médian à la sortie de la cohorte était de 10,8 ans (IQR 9,3 ans). Au total, 22 227 PCI ont été enregistrées dans la cohorte. Le nombre de procédures reçues par patient variait de 1 à 14 ; environ 82 % des sujets de l'étude n'ont reçu qu'une seule procédure. Les procédures diagnostiques représentaient 8 931 (40,2 %) de toutes les procédures effectuées. Cinquante-neuf cas de cancer ont été enregistrés entre 2000 et 2015, dont 34 (57,6 %) concernaient des sujets de sexe masculin. L'âge médian au moment du diagnostic du cancer était de 7,4 ans (IQR 10,4 ans). Trente-quatre des 59 cancers ont été diagnostiqués au moins deux ans après les premières PCI, avec 13 (38,2%) lymphomes, 7 (20,6%) leucémies et 14 (41,2%) cancers solides. Les SIR étaient élevés pour tous les sites de cancers confondus (SIR = 3,8 [2,9 - 4,9]), les leucémies (SIR = 3,3 [2,0 - 5,4]), les lymphomes (SIR = 14,9 [9,9 - 22,5]) et les cancers solides à l'exclusion des tumeurs du SNC (SIR = 3,3 [2,0 - 5,5]) comparés à la population générale. Les SIR étaient élevés quel que soit le nombre de PCI reçues (1, 2 ou ≥ 3) : SIR1 procédure = 3,7 [2,7 - 4,9], SIR2 procédures = 3,2 [1,5 – 6,8] et SIR≥ 3 procédures = 6,1 [3,0 - 12,1] (p-value de tendance 0,2). Discussion et conclusion Les résultats de la présente étude sont cohérents avec ceux déjà rapportés dans la littérature (Harbron et al. 2018; Modan et al. 2000). Modan et al. ont examiné les dossiers de 674 enfants qui avaient reçu une PCI entre 1950 et 1970 et ont mis en évidence des incidences élevées de cancer, toutes causes confondues (SIR = 2,3 [1,2 – 4,1]) et des lymphomes (SIR = 6,3 [1,7 – 16,2]) (Modan et al. 2000). Une autre étude de cohorte de 11 270 enfants ayant reçu une PCI avant l’âge de 22 ans au Royaume-Uni, a montré que les incidences des cancers tous les sites confondus (SIR = 2,32 [1,65 – 3,17]) et des lymphomes (SIR = 8,34 [5,22 – 12,61]) étaient plus élevées dans la cohorte que dans la population générale ; mais après censure des sujets transplantés, l’incidence pour tout cancer n’était plus élevée (SIR = 0,90 [0,49 - 1,49]) (Harbron et al. 2018). A l’opposé de ces études, McLaughlin a étudié 3 915 enfants canadiens qui avaient subi au moins une PCI avant l'âge de 18 ans entre 1950 et 1965 et qui ont été suivis jusqu’en 1986. Les résultats de cette étude ont montré que l’incidence des cancers n’était pas significativement élevée dans la cohorte comparée à la population générale (SIR = 0,75 [0,4 – 1,2] pour tous les sites de cancers confondus) (McLaughlin et al. 1993). Une étude conduite chez les adultes présentant une cardiopathie congénitale a mis en évidence des incidences élevées de cancer toutes causes confondues, avec une augmentation du risque lorsque le nombre de procédures reçues augmentait (Cohen et al. 2018). Cependant il est important de souligner que la présente étude ne permet pas de discriminer l’impact d’un contexte génétique ou médical particulier, de celui des RI sur cette augmentation d’incidence. Des estimations de doses pour les PCI réalisées sont actuellement en cours afin de fournir des données dosimétriques précises pour chaque patient de l'étude. Les doses cumulées aux organes seront utilisées dans les analyses dose-réponse du risque de cancer. En outre, les patients pédiatriques porteurs de cardiopathie peuvent recevoir d'autres procédures diagnostiques telles que la scanographie, la radiographie et la médecine nucléaire. Il est important de prendre en compte ces différentes sources d'exposition car elles peuvent contribuer de manière significative à la dose cumulée totale délivrée aux organes. Des analyses complémentaires de la cohorte aborderont cette question dans les modèles d'estimation des risques. En conclusion, cette analyse montre des incidences élevées pour tous les sites de cancers confondus, les leucémies, les lymphomes et les cancers solides (à l'exclusion des tumeurs du SNC) dans la cohorte COCCINELLE par rapport à la population générale, mais ces résultats doivent être complétés

Exposure to low-dose ionising radiation from cardiac catheterisation and risk of cancer: the COCCINELLE study cohort profile

International audiencePurpose The COCCINELLE study is a nationwide retrospective French cohort set up to evaluate the risk of cancer in patients who undergone cardiac catheterisation (CC) procedures for diagnosis or treatment of congenital heart disease during childhood. Participants Children who undergone CC procedures from 1 January 2000 to 31 December 2013, before the age of 16 in one of the 15 paediatric cardiology departments which perform paediatric CC in mainland France were included. The follow-up started at the date of the first recorded CC procedure until the exit date, that is, the date of death, the date of first cancer diagnosis, the date of the 18th birthday or the 31 December 2015, whichever occurred first. The cohort was linked to the National Childhood Cancer Registry to identify patients diagnosed with cancer and with the French National Directory for the Identification of Natural Persons to retrieve the patients’ vital status. Findings to date A total of 17 104 children were included in the cohort and followed for 110 335 person-years, with 22 227 CC procedures collected. Among the patients, 81.6% received only one procedure. Fifty-nine cancer cases were observed in the cohort. Standardised incidence ratios (SIRs) were increased for all-cancer (SIR=3.8, 95% CI: 2.9 to 4.9), leukaemia (SIR=3.3, 95% CI: 2.0 to 5.4), lymphoma (SIR=14.9, 95% CI: 9.9 to 22.5) and solid cancers excluding central nervous system (CNS) tumours (SIR=3.3, 95% CI: 2.0 to 5.5) compared with the general population. Future plans Dose reconstruction is currently underway to estimate individual cumulative doses absorbed to relevant organs, including red bone marrow and brain for respectively haematologic disorders and CNS tumours risk estimation. A dose–response analysis will be conducted with consideration to confounding factors such as age at exposure, gender, predisposing factors to cancer and other sources of medical diagnostic low-dose ionising radiation

Lympho-hematopoietic malignancies risk after exposure to low dose ionizing radiation during cardiac catheterization in childhood

Pediatric patients with congenital heart disease (CHD) often undergo low dose ionizing radiation (LDIR) from cardiac catheterization (CC) for the diagnosis and/or treatment of their disease. Although radiation doses from a single CC are usually low, less is known about the long-term radiation associated cancer risks. We aimed to assess the risk of lympho-hematopoietic malignancies in pediatric CHD patients diagnosed or treated with CC. A French cohort of 17,104 children free of cancer who had undergone a first CC from 01/01/2000 to 31/12/2013, before the age of 16 was set up. The follow-up started at the date of the first recorded CC until the exit date, i.e., the date of death, the date of first cancer diagnosis, the date of the 18th birthday, or the 31/12/2015, whichever occurred first. Poisson regression was used to estimate the LDIR associated cancer risk. The median follow-up was 5.9 years, with 110,335 person-years. There were 22,227 CC procedures, yielding an individual active bone marrow (ABM) mean cumulative dose of 3.0 milligray (mGy). Thirty-eight incident lympho-hematopoietic malignancies were observed. When adjusting for attained age, gender and predisposing factors to cancer status, no increased risk was observed for lympho-hematopoietic malignancies RR/mGy = 1.00 (95% CI: 0.88; 1.10). In summary, the risk of lympho-hematopoietic malignancies and lymphoma was not associated to LDIR in pediatric patients with CHD who undergo CC. Further epidemiological studies with greater statistical power are needed to improve the assessment of the dose-risk relationship