Prognostic impact of vitamin B6 metabolism in lung cancer

Patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) are routinely treated with cytotoxic agents such as cisplatin. Through a genome-wide siRNA-based screen, we identified vitamin B6 metabolism as a central regulator of cisplatin responses in vitro and in vivo. By aggravating a bioenergetic catastrophe that involves the depletion of intracellular glutathione, vitamin B6 exacerbates cisplatin-mediated DNA damage, thus sensitizing a large panel of cancer cell lines to apoptosis. Moreover, vitamin B6 sensitizes cancer cells to apoptosis induction by distinct types of physical and chemical stress, including multiple chemotherapeutics. This effect requires pyridoxal kinase (PDXK), the enzyme that generates the bioactive form of vitamin B6. In line with a general role of vitamin B6 in stress responses, low PDXK expression levels were found to be associated with poor disease outcome in two independent cohorts of patients with NSCLC. These results indicate that PDXK expression levels constitute a biomarker for risk stratification among patients with NSCLC.publishedVersio

No evidence for viral sequences in five lepidic adenocarcinomas (former “BAC”) by a high-throughput sequencing approach

International audienceBackgroundThe hypothesis of an infectious etiology of the formerly named bronchiolo-alveolar carcinoma (BAC) has raised controversy. We investigated tumor lung tissues from five patients with former BAC histology using high-throughput sequencing technologies to discover potential viruses present in this type of lung cancer. Around 180 million single reads of 100 bases were generated for each BAC sample.ResultsNone of the reads showed a significant similarity for Jaagsiekte sheep retrovirus (JSRV) and no other viruses were found except for endogenous retroviruses.ConclusionsIn conclusion, we have demonstrated the absence of JSRV and other known human viruses in five samples of well-characterized lepidic adenocarcinoma.BackgroundThe bronchiolar-alveolar cancer (BAC) in its past definition (WHO classification 1999) is a rare form of lung adenocarcinoma (ADC). The international WHO 2015 classification recommends distinguishing adenocarcinoma in situ (AIS, formerly non-mucinous BAC) from invasive mucinous adenocarcinoma (IMA, formerly mucinous BAC) and non-mucinous lepidic predominant invasive adenocarcinoma of the lungs [1]. In many such patients, the tumor progression respects the pulmonary architecture and develops mainly in the terminal respiratory unit (lepidic growth)

La déficience de PBRM1 confère une létalité synthétique aux inhibiteurs de la réparation de l'ADN dans le cancer

International audienceInactivation of Polybromo 1 (PBRM1), a specific subunit of the PBAF chromatin remodeling complex, occurs frequently in cancer, including 40% of clear cell renal cell carcinomas (ccRCC). To identify novel therapeutic approaches to targeting PBRM1-defective cancers, we used a series of orthogonal functional genomic screens that identified PARP and ATR inhibitors as being synthetic lethal with PBRM1 deficiency. The PBRM1/PARP inhibitor synthetic lethality was recapitulated using several clinical PARP inhibitors in a series of in vitro model systems and in vivo in a xenograft model of ccRCC. In the absence of exogenous DNA damage, PBRM1-defective cells exhibited elevated levels of replication stress, micronuclei, and R-loops. PARP inhibitor exposure exacerbated these phenotypes. Quantitative mass spectrometry revealed that multiple R-loop processing factors were downregulated in PBRM1-defective tumor cells. Exogenous expression of the R-loop resolution enzyme RNase H1 reversed the sensitivity of PBRM1-deficient cells to PARP inhibitors, suggesting that excessive levels of R-loops could be a cause of this synthetic lethality. PARP and ATR inhibitors also induced cyclic GMP-AMP synthase/stimulator of interferon genes (cGAS/STING) innate immune signaling in PBRM1-defective tumor cells. Overall, these findings provide the preclinical basis for using PARP inhibitors in PBRM1-defective cancers. SIGNIFICANCE: This study demonstrates that PARP and ATR inhibitors are synthetic lethal with the loss of PBRM1, a PBAF-specific subunit, thus providing the rationale for assessing these inhibitors in patients with PBRM1-defective cancer.L'inactivation de Polybromo 1 (PBRM1), une sous-unité spécifique du complexe de remodelage de la chromatine PBAF, se produit fréquemment dans le cancer, y compris dans 40% des carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC). Afin d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour cibler les cancers déficients en PBRM1, nous avons utilisé une série de cribles génomiques fonctionnels orthogonaux qui ont identifié les inhibiteurs PARP et ATR comme étant synthétiquement létaux en cas de déficience en PBRM1. La létalité synthétique des inhibiteurs de PBRM1/PARP a été récapitulée en utilisant plusieurs inhibiteurs cliniques de PARP dans une série de systèmes modèles in vitro et in vivo dans un modèle de xénogreffe de ccRCC. En l'absence de lésions exogènes de l'ADN, les cellules déficientes en PBRM1 présentaient des niveaux élevés de stress de réplication, de micronoyaux et de boucles R. L'exposition à un inhibiteur de PARP a exacerbé la létalité synthétique. L'exposition à un inhibiteur de PARP a exacerbé ces phénotypes. La spectrométrie de masse quantitative a révélé que plusieurs facteurs de traitement des boucles R étaient régulés à la baisse dans les cellules tumorales défectueuses de PBRM1. L'expression exogène de l'enzyme de résolution des boucles R, la RNase H1, a inversé la sensibilité des cellules PBRM1 déficientes aux inhibiteurs de la PARP, ce qui suggère que des niveaux excessifs de boucles R pourraient être une cause de cette létalité synthétique. Les inhibiteurs de PARP et d'ATR ont également induit une signalisation immunitaire innée de type GMP cyclique-AMP synthase/stimulateur des gènes de l'interféron (cGAS/STING) dans les cellules tumorales déficientes en PBRM1. Dans l'ensemble, ces résultats fournissent une base préclinique pour l'utilisation des inhibiteurs de PARP dans les cancers déficients en PBRM1. SIGNIFICATION : Cette étude démontre que les inhibiteurs de PARP et d'ATR sont synthétiquement létaux en cas de perte de PBRM1, une sous-unité spécifique du PBAF, ce qui justifie l'évaluation de ces inhibiteurs chez les patients atteints d'un cancer déficient en PBRM1