Chromosome 6 partial trisomy with insertion in 14q in oatient with mental retardation and dysmorphic features

Descrevemos o paciente HP, do sexo masculino, o qual apresentava quadro clínico de retardo mental leve, clinodactilia, camptodactilia, padrão alterado das pregas nas mãos e fenda palatina incompleta. Além do exame clínico, foram utilizadas técnicas citogenéticas convencionais com bandas G e hibridização in situ por fluorescência (FISH) com as sondas WCP 14; WCP 6; tel6p; tel6q. Foram analisadas 15 metáfases por citogenética convencional (GTG), onde todas as células apresentaram material adicional no cromossomo 14 [46,XY,add(14)]. A mãe apresentou cariótipo 46,XX,t(6q;14q) e o pai, cariótipo normal. O material do paciente foi submetido à técnica de FISH com sonda WCP 6, evidenciando a porção adicional como sendo material do cromossomo 6 inserido em 14q22. As sondas subteloméricas 6p/q marcaram os quatro pontos normalmente esperados. O paciente apresenta quadro clínico que resultou de uma trissomia parcial do cromossomo 6. Este material adicional está inserido no braço longo do cromossomo 14. O cromossomo derivado de 14 tem origem materna.This article presents the case of a male patient who presented mild mental retardation, clinodactyly, camptodactyly, abnormal pattern of the hand skinfolds and clef t palate. In addition to the clinical examination, conventional cytogenetic techniques with G-bands and fluorescence in situ hybridization (FISH) were used with probes WCP 14, WCP 6, and tel6p. Fif teen metaphases were analyzed through conventional cytogenetics. All cells presented additional material on chromosome 14 [46,XY,add(14)]. The patient’s mother presented karyotype 46,XX,t(6q;14q), and the patient’s father presented normal karyotype. The patient’s material was submitted to FISH technique with probe WCP 6. This procedure showed that the additional portion was originated in chromosome 6 inserted at 14q22. The subtelomeric probes 6p/q determined the four typical breakpoints. The patient’s clinical status is a consequence of a partial trisomy of chromosome 6. This additional material is inserted in chromosome 14 long arm. The chromosome originated from chromosome 14 has maternal origin

Pesquisa de rearranjos cromossômicos associados às malformações congênitas por análise comparativa de genomas baseada em microarranjos

Malformações congênitas ocorrem em aproximadamente 2% a 3% dos nascidos vivos, podendo compreender desde malformações discretas até graves defeitos que comprometem a sobrevida. Estima-se que cerca de 6% dos casos de defeitos congênitos ocorram devido à presença de anomalias cromossômicas. Essa prevalência é, provavelmente, subestimada, uma vez que malformações mais graves podem levar a perdas fetais antes que um diagnóstico seja possível e, algumas vezes, as alterações cromossômicas ou desequilíbrios genômicos associados às malformações congênitas não são identificados. Este estudo teve como objetivo geral identificar rearranjos cromossômicos e variação do número de cópias (CNVs) do genoma por meio da investigação de microdeleções e microduplicações em recém-nascidos com malformações congênitas de etiologia desconhecida. Este trabalho fez parte de um projeto de desenvolvimento tecnológico para o estabelecimento do método de análise comparativa de genomas em um hospital universitário público. Foi realizado um estudo retrospectivo em 35 amostras de DNA estocadas em biorrepositório por meio da análise total do genoma pela técnica de Hibridação Genômica Comparativa baseada em microarranjos (array-CGH). Todas as CNVs detectadas foram comparadas com as descritas em bancos públicos de dados genômicos, e sua significância clínica foi estimada. Treze alterações genômicas foram detectadas em 12/35 (34,3 %) das amostras. Em 4/35 (11.4%) dessas, os desequilíbrios genômicos puderam ser definidos como patogênicos e causalmente relacionados às anomalias congênitas; em 5/35 (14.3%) das amostras, CNVs de significado clínico incerto foram identificadas; e, em 4/35 (11.4%), variantes normais foram detectadas. Entre os 4 casos cujos resultados foram considerados causalmente relacionados com os achados clínicos, 2/4 (50%) tinham alterações patogênicas que estão reconhecidamente associados à síndromes de microdeleção definidas. Em 2/4 amostras (50%), os desequilíbrios cromossômicos encontrados, ainda que preditos como patogênicos, não haviam sido previamente associados à entidades clínicas reconhecidas. O uso de array-CGH indicou a presença na amostra estudada de rearranjos cromossômicos não identificados previamente, permitindo a identificação de regiões cromossômicas relacionadas à algumas anomalias congênitas. Além disso, ainda que a interpretação dos resultados deva ser refinada, os dados sugerem que a análise comparativa de genomas por array-CGH seja considerada como investigação de primeira linha no rastreamento seletivo para análise prospectiva/retrospectiva de amostras de DNA em programas de monitoramento de defeitos congênitos.Congenital malformations occur in approximately 2% to 3% of live births and may comprise from mild to severe malformations defects that compromise survival. It is estimated that about 6% of the cases of birth defects occur due to the presence of chromosomal abnormalities. This prevalence is probably underestimated, since more severe malformations may lead to fetal loss before a diagnosis is possible, and sometimes, the chromosomal aberrations or genomic imbalances associated with congenital malformations are not identified. This study had as main objective to identify chromosomal rearrangements and copy number variations (CNVs) in the genome through the investigation of microdeletions and microduplications in newborns with congenital malformations of unknown etiology. This work was part of a technological development project for the establishment of the method of comparative analysis of genomes in a public university hospital. A retrospective study was performed on 35 DNA samples stored in a biorepository through whole-genome based microarrays Comparative Genomic Hybridization (array-CGH). All CNVs detected were compared with those described in public genome databases, and their clinical significance was estimated. Thirteen genomic alterations were detected in 12/35 (34.3%) of the samples. On 4/35 (11.4%) of these, the genomic imbalances were defined as pathogenic and causally related to congenital anomalies; in 5/35 (14.3%) samples CNVs of uncertain clinical significance were identified and in 4/35 (11.4%), normal variants were detected. Among the 4 cases whose results were considered causally related to clinical findings, 2/4 (50%) had pathogenic changes that are associated with well-known microdeletion syndromes. In 2/4 samples (50%), chromosomal imbalances found, although predicted as pathogenic, have not been previously associated with the recognized clinical entities. The use of array-CGH indicated the presence of chromosomal rearrangements not previously identified, allowing the identification of chromosomal regions related to some congenital anomalies. Moreover, although the interpretation of the results should be refined, the data suggest that comparative genome analysis by array-CGH must be considered as first-line investigation in selective screening for prospective/retrospective analysis of DNA samples in birth defects monitoring programs

Microarray-based comparative genomic hybridization analysis in neonates with congenital anomalies : detection of chromosomal imbalances

Objective: To identify chromosomal imbalances by whole-genome microarray-based comparative genomic hybridization (array-CGH) in DNA samples of neonates with congenital anomalies of unknown cause from a birth defects monitoring program at a public maternity hospital. Methods: A blind genomic analysis was performed retrospectively in 35 stored DNA samples of neonates born between July of 2011 and December of 2012. All potential DNA copy number variations detected (CNVs) were matched with those reported in public genomic databases, and their clinical significance was evaluated. Results: Out of a total of 35 samples tested, 13 genomic imbalances were detected in 12/ 35 cases (34.3%). In 4/35 cases (11.4%), chromosomal imbalances could be defined as pathogenic; in 5/35 (14.3%) cases, DNA CNVs of uncertain clinical significance were identified; and in 4/ 35 cases (11.4%), normal variants were detected. Among the four cases with results considered causally related to the clinical findings, two of the four (50%) showed causative alterations already associated with well-defined microdeletion syndromes. In two of the four samples (50%), the chromosomal imbalances found, although predicted as pathogenic, had not been previously associated with recognized clinical entities.Conclusions: Array-CGH analysis allowed for a higher rate of detection of chromosomal ano-malies, and this determination is especially valuable in neonates with congenital anomalies ofunknown etiology, or in cases in which karyotype results cannot be obtained. Moreover, althoughthe interpretation of the results must be refined, this method is a robust and precise tool thatcan be used in the first-line investigation of congenital anomalies, and should be considered forprospective/retrospective analyses of DNA samples by birth defect monitoring programs.Objetivo: Identificar desequilíbrios cromossômicos por meio da hibridizac¸ão genômica compa-rativa baseada em microarranjos (CGH-array) em amostras de DNA de neonatos com anomaliascongênitas de causa desconhecida de um programa de monitoramento de defeitos congênitosem uma maternidade pública.Métodos: Uma análise genômica cega foi realizada retrospectivamente em 35 amostras armaze-nadas de DNA de neonatos nascidos entre julho de 2011 e dezembro de 2012. Todas as possíveisvariac¸ões no número de cópias (CNVs) de DNA foram comparadas com as relatadas em bases dedados genômicos públicas, e sua relevância clínica foi avaliada.Resultados: De um total de 35 amostras testadas, foram detectados 13 desequilíbrios genômi-cos em 12/35 casos (34,3%). Em 4/35 casos (11,4%), os desequilíbrios cromossômicos poderiamser definidos como patogênicos; em 5/35 (14,3%) deles foram identificadas CNVs de DNA derelevância clínica incerta; e, em 4/35 (11,4%), foram detectadas variac¸ões normais. Dentre osquatro casos com resultados considerados relacionados causalmente aos achados clínicos, 2/4(50%) apresentaram alterac¸ões causais já relacionadas a síndromes de microdelec¸ão bem defi-nidas. Em 2/4 amostras (50%), os desequilíbrios cromossômicos encontrados, embora preditivoscomo patogênicos, não estavam relacionados anteriormente a entidades clínicas reconhecidas Conclusões: A análise de CGH-array permitiu maior taxa de detecc¸ão de anomalias cromossô-micas, e essa determinac¸ão é valiosa principalmente em neonatos com anomalias congênitas deetiologia desconhecida ou em casos em que os resultados do cariótipo não podem ser obtidos.Além disso, embora a interpretac¸ão dos resultados deva ser refinada, esse método é uma fer-ramenta robusta e precisa que pode ser usada na investigac¸ão de primeira linha de anomaliascongênitas e deve ser considerada em análises futuras

Microarray-based comparative genomic hybridization analysis in neonates with congenital anomalies : detection of chromosomal imbalances

Objective: To identify chromosomal imbalances by whole-genome microarray-based comparative genomic hybridization (array-CGH) in DNA samples of neonates with congenital anomalies of unknown cause from a birth defects monitoring program at a public maternity hospital. Methods: A blind genomic analysis was performed retrospectively in 35 stored DNA samples of neonates born between July of 2011 and December of 2012. All potential DNA copy number variations detected (CNVs) were matched with those reported in public genomic databases, and their clinical significance was evaluated. Results: Out of a total of 35 samples tested, 13 genomic imbalances were detected in 12/ 35 cases (34.3%). In 4/35 cases (11.4%), chromosomal imbalances could be defined as pathogenic; in 5/35 (14.3%) cases, DNA CNVs of uncertain clinical significance were identified; and in 4/ 35 cases (11.4%), normal variants were detected. Among the four cases with results considered causally related to the clinical findings, two of the four (50%) showed causative alterations already associated with well-defined microdeletion syndromes. In two of the four samples (50%), the chromosomal imbalances found, although predicted as pathogenic, had not been previously associated with recognized clinical entities.Conclusions: Array-CGH analysis allowed for a higher rate of detection of chromosomal ano-malies, and this determination is especially valuable in neonates with congenital anomalies ofunknown etiology, or in cases in which karyotype results cannot be obtained. Moreover, althoughthe interpretation of the results must be refined, this method is a robust and precise tool thatcan be used in the first-line investigation of congenital anomalies, and should be considered forprospective/retrospective analyses of DNA samples by birth defect monitoring programs.Objetivo: Identificar desequilíbrios cromossômicos por meio da hibridizac¸ão genômica compa-rativa baseada em microarranjos (CGH-array) em amostras de DNA de neonatos com anomaliascongênitas de causa desconhecida de um programa de monitoramento de defeitos congênitosem uma maternidade pública.Métodos: Uma análise genômica cega foi realizada retrospectivamente em 35 amostras armaze-nadas de DNA de neonatos nascidos entre julho de 2011 e dezembro de 2012. Todas as possíveisvariac¸ões no número de cópias (CNVs) de DNA foram comparadas com as relatadas em bases dedados genômicos públicas, e sua relevância clínica foi avaliada.Resultados: De um total de 35 amostras testadas, foram detectados 13 desequilíbrios genômi-cos em 12/35 casos (34,3%). Em 4/35 casos (11,4%), os desequilíbrios cromossômicos poderiamser definidos como patogênicos; em 5/35 (14,3%) deles foram identificadas CNVs de DNA derelevância clínica incerta; e, em 4/35 (11,4%), foram detectadas variac¸ões normais. Dentre osquatro casos com resultados considerados relacionados causalmente aos achados clínicos, 2/4(50%) apresentaram alterac¸ões causais já relacionadas a síndromes de microdelec¸ão bem defi-nidas. Em 2/4 amostras (50%), os desequilíbrios cromossômicos encontrados, embora preditivoscomo patogênicos, não estavam relacionados anteriormente a entidades clínicas reconhecidas Conclusões: A análise de CGH-array permitiu maior taxa de detecc¸ão de anomalias cromossô-micas, e essa determinac¸ão é valiosa principalmente em neonatos com anomalias congênitas deetiologia desconhecida ou em casos em que os resultados do cariótipo não podem ser obtidos.Além disso, embora a interpretac¸ão dos resultados deva ser refinada, esse método é uma fer-ramenta robusta e precisa que pode ser usada na investigac¸ão de primeira linha de anomaliascongênitas e deve ser considerada em análises futuras

Microarray-based comparative genomic hybridization analysis in neonates with congenital anomalies : detection of chromosomal imbalances

Objective: To identify chromosomal imbalances by whole-genome microarray-based comparative genomic hybridization (array-CGH) in DNA samples of neonates with congenital anomalies of unknown cause from a birth defects monitoring program at a public maternity hospital. Methods: A blind genomic analysis was performed retrospectively in 35 stored DNA samples of neonates born between July of 2011 and December of 2012. All potential DNA copy number variations detected (CNVs) were matched with those reported in public genomic databases, and their clinical significance was evaluated. Results: Out of a total of 35 samples tested, 13 genomic imbalances were detected in 12/ 35 cases (34.3%). In 4/35 cases (11.4%), chromosomal imbalances could be defined as pathogenic; in 5/35 (14.3%) cases, DNA CNVs of uncertain clinical significance were identified; and in 4/ 35 cases (11.4%), normal variants were detected. Among the four cases with results considered causally related to the clinical findings, two of the four (50%) showed causative alterations already associated with well-defined microdeletion syndromes. In two of the four samples (50%), the chromosomal imbalances found, although predicted as pathogenic, had not been previously associated with recognized clinical entities.Conclusions: Array-CGH analysis allowed for a higher rate of detection of chromosomal ano-malies, and this determination is especially valuable in neonates with congenital anomalies ofunknown etiology, or in cases in which karyotype results cannot be obtained. Moreover, althoughthe interpretation of the results must be refined, this method is a robust and precise tool thatcan be used in the first-line investigation of congenital anomalies, and should be considered forprospective/retrospective analyses of DNA samples by birth defect monitoring programs.Objetivo: Identificar desequilíbrios cromossômicos por meio da hibridizac¸ão genômica compa-rativa baseada em microarranjos (CGH-array) em amostras de DNA de neonatos com anomaliascongênitas de causa desconhecida de um programa de monitoramento de defeitos congênitosem uma maternidade pública.Métodos: Uma análise genômica cega foi realizada retrospectivamente em 35 amostras armaze-nadas de DNA de neonatos nascidos entre julho de 2011 e dezembro de 2012. Todas as possíveisvariac¸ões no número de cópias (CNVs) de DNA foram comparadas com as relatadas em bases dedados genômicos públicas, e sua relevância clínica foi avaliada.Resultados: De um total de 35 amostras testadas, foram detectados 13 desequilíbrios genômi-cos em 12/35 casos (34,3%). Em 4/35 casos (11,4%), os desequilíbrios cromossômicos poderiamser definidos como patogênicos; em 5/35 (14,3%) deles foram identificadas CNVs de DNA derelevância clínica incerta; e, em 4/35 (11,4%), foram detectadas variac¸ões normais. Dentre osquatro casos com resultados considerados relacionados causalmente aos achados clínicos, 2/4(50%) apresentaram alterac¸ões causais já relacionadas a síndromes de microdelec¸ão bem defi-nidas. Em 2/4 amostras (50%), os desequilíbrios cromossômicos encontrados, embora preditivoscomo patogênicos, não estavam relacionados anteriormente a entidades clínicas reconhecidas Conclusões: A análise de CGH-array permitiu maior taxa de detecc¸ão de anomalias cromossô-micas, e essa determinac¸ão é valiosa principalmente em neonatos com anomalias congênitas deetiologia desconhecida ou em casos em que os resultados do cariótipo não podem ser obtidos.Além disso, embora a interpretac¸ão dos resultados deva ser refinada, esse método é uma fer-ramenta robusta e precisa que pode ser usada na investigac¸ão de primeira linha de anomaliascongênitas e deve ser considerada em análises futuras