Rescue of fragile X syndrome phenotypes in Fmr1 KO mice by a BKCa channel opener molecule.

International audienc

Fluorine effects in asymmetric hydrogen atom transfer reactions

International audienc

Fluorine effects in asymmetric hydrogen atom transfer reactions

International audienc

Conception, synthèse et évaluation d'une nouvelle famille d'agents de fluoration électrophile énantiosélective issue des alcaloïdes du Quinquina

Ce travail focalise sur l'obtention de composés carbonylés a-fluorés énantiomériquement enrichis par fluoration électrophile énantiosélective. D'abord, nous avons conçu et synthétisé une nouvelle famille d'agents de fluoration électrophile énantiosélective dérivés des alcaloïdes du quinquina. Leur synthèse rapide et efficace permet de les obtenir sous forme d'ammoniums quaternaires N-fluorés avec de bons rendements par réaction de transfluoration. Cette synthèse mise au point, nous avons tiré profit de la structure polyfonctionnelle des alcaloïdes pour synthétiser de nombreux dérivés afin d'avoir une large panoplie de structures. Ces nouveaux agents de fluoration ont été engagés dans la fluoration d'énolates et d'énoxysilanes. Le produits fluorés correspondants ont été obtenus avec des rendements quantitatifs et des énantiosélections intéressantes. En effet, on a pu découvrir que la chimie des énolates donnaient des énantiosélections moyennes de l'ordre de 50 %, alors que les énoxysilanes ont permis d'obtenir les a-fluoro-cétones désirées avec de hautes énantiosélections (jusqu'à 87 %. Puis, grâce aux différents substrats étudiés sous forme d'énolates ou d'énoxysilanes, et grâce aux différents agents de fluoration synthétisés, nous avons réalisé une étude Relation Structure-Enantiosélectivité. Ainsi on a élaboré un modèle de reconnaissance moléculaire et pu comprendre les énantiosélections observées pour les substrats étudiés. Enfin notre travail a consisté en l'application de notre méthodologie à la synthèse d'une molécule fluorée d'intérêt thérapeutique. Après la synthèse de l'intermédiaire clef désiré, nos agents de fluoration ont servi pour la fluoration électrophile énantiosélective tardive de cet intermédiaire. La molécule fluorée a ainsi été obtenue avec un excès énantiomérique de 76 %.This work is focused on the synthesis of chiral a-fluoro-carbonyl compounds by electrophilic enantioselective fluorination. We designed and synthesized a novel class of electrophilic enantioselective fluorinating agents derived from cinchona alkaloïds. Their straightforward synthesis allow us to obtain them as N-fluoro ammonium salts in high yields by means of transfer-fluorination. Then, we took advantage of the polyfonctionnal structures of the alkaloïds in order to synthesize numerous derivatives providing a wide range of differents structures. These new fluorinating agents were used in the fluorination of enolates and silyl enol ethers. The corresponding fluorinated compounds are obtained in quantitative yields and interesting enantiomeric excesses. Indeed, we demonstrated that enolates give intermediates enantioselections (ca. 50 %), but silyl enol ethers give very good enantiomeric excesses (up to 87 %). Then, we realised a Structure-Enantioselectivity Relationship study which allows us to elaborate a model of molecular recognition, and to understand the enantioselection observed in the enantioselective fluorination. Finally, we apply our methodology to the synthesis of a fluorinated molecule of biological interest. Our fluorinating agents were used in the late electrophilic enantioselective fluorination and the target fluorinated product was obtained with an enantiomeric excess of 76 %.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Fluorine as a Control Element in Asymmetric Synthesis

The installation of fluorine atoms in reactants or catalysts has a dramatic impact on reactivity, regioselectivity and stereoselectivity. Several effects account for the modified stereochemical outcome of reactions with fluorinated versus non-fluorinated molecules. These effects are inherent to the specific properties of fluorine such as the size, the electronegativity, the chelation with metal cations, the hydrogen-bonding ability, the electrostatic and stereoelectronic interactions with neighbouring groups. The use of the effects of fluorine for a desirable goal in asymmetric synthesis is exemplified hereafter

Oxidation : C–X Bond Formation (X=Halogen, S, Se)

2nd EditionInternational audienceThe field of enantioselective C-X bond formation (X = halogen, S, Se) has grown steadily over the past decade. It is particularly true of electrophilic enantioselective fluorination owing to the beneficial effects of fluorination for tuning the biological activity of drug candidates. Other halogenations (X = Cl, Br) remain less developed. Other oxidations of C-H bonds include the sulfenylation, especially the trifluoromethylthiolation, and the selenenylation. Outstanding results are presented on the direct enantioselective C-X bond formation via C-H functionalization by means of electrophilic reagents and powerful asymmetric synthesis methodologies. Key points: • The enantioselective electrophilic fluorination with the aid of chiral fluorinating agents, by means of organocatalysis including phase-transfer catalysis, and by means of transitionmetal catalysis is presented. • Analogous chlorination and bromination exploiting asymmetric synthesis methodologies complement the C-Hal bond formations. • The enantioselective electrophilic sulfenylation and selenenylation are also presented

Interrupted reduction of CF3SO2Cl using tricyclohexylphosphine allows for electrophilic trifluoromethylsulfinylation

International audienceThe monoreduction of trifluoromethanesulfonyl chloride by an appropriate phosphine, preferentially tricyclohexylphosphine, generates the reactive trifluoromethanesulfinyl chloride CF3SOCl as donor of CF3S(O)+ cation. The direct trifluoromethylsulfinylation of indoles, pyrroles, other azaarenes, amines, and phenols was successfully achieved in moderate to high yields