Chiral Lewis acid catalysts in diels-Alder cycloadditions: mechanistic aspects and synthetic applications of recent systems

This review summarizes the recent progress which has been made in the use of chiral Lewis Acid catalysts in Diels-Alder cycloaddition reactions. Chiral catalysts containing aluminum, boron, titanium, copper, lanthanides, magnesium and transition-metals are critically reviewed. Structural studies on Lewis acid carbonyl complexes and synthetic applications of recent systems are specifically discussed

Structural and chemical basis for anticancer activity of a series of 'beta'-tubulin ligands: molecular modeling and 3D QSAR studies

An important approach to cancer therapy is the design of small molecule modulators that interfere with microtubule dynamics through their specific binding to the ²-subunit of tubulin. In the present work, comparative molecular field analysis (CoMFA) studies were conducted on a series of discodermolide analogs with antimitotic properties. Significant correlation coefficients were obtained (CoMFA(i), q² =0.68, r²=0.94; CoMFA(ii), q² = 0.63, r²= 0.91), indicating the good internal and external consistency of the models generated using two independent structural alignment strategies. The models were externally validated employing a test set, and the predicted values were in good agreement with the experimental results. The final QSAR models and the 3D contour maps provided important insights into the chemical and structural basis involved in the molecular recognition process of this family of discodermolide analogs, and should be useful for the design of new specific ²-tubulin modulators with potent anticancer activity.Uma estratégia importante para a terapia do câncer é o planejamento de modulares que interferem na dinâmica dos microtúbulos através de sua ligação específica à subunidade ² da tubulina. No presente trabalho, estudos de análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA) foram realizados com uma série de análogos do discodermolídeo com ação antimitótica. Resultados significativos foram obtidos (CoMFA(i), q² =0,68, r² =0,94; CoMFA(ii), q² = 0,63, r² =0,91), indicando a elevada consistência interna e externa dos modelos gerados empregando duas estratégias independentes de alinhamento estrutural. Os modelos foram validados externamente com um conjunto teste e os valores preditos apresentaram boa concordância com os resultados experimentais. Os modelos de QSAR e os mapas de contorno 3D forneceram importantes informações sobre as bases químicas e estruturais envolvidas no processo de reconhecimento molecular dessa família de análogos do discodermolídeo, sendo uma valiosa ferramenta no planejamento de novos moduladores específicos da ²-tubulina com potente atividade antitumoral.Conselho Nacional Desenvolvimento Científico e Technológico (CNPq)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP

Structural and chemical basis for anticancer activity of a series of²-tubulin ligands: molecular modeling and 3D QSAR studies

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)An important approach to cancer therapy is the design of small molecule modulators that interfere with microtubule dynamics through their specific binding to the ²-subunit of tubulin. In the present work, comparative molecular field analysis (CoMFA) studies were conducted on a series of discodermolide analogs with antimitotic properties. Significant correlation coefficients were obtained (CoMFA(i), q² =0.68, r²=0.94; CoMFA(ii), q² = 0.63, r²= 0.91), indicating the good internal and external consistency of the models generated using two independent structural alignment strategies. The models were externally validated employing a test set, and the predicted values were in good agreement with the experimental results. The final QSAR models and the 3D contour maps provided important insights into the chemical and structural basis involved in the molecular recognition process of this family of discodermolide analogs, and should be useful for the design of new specific ²-tubulin modulators with potent anticancer activity.Uma estratégia importante para a terapia do câncer é o planejamento de modulares que interferem na dinâmica dos microtúbulos através de sua ligação específica à subunidade ² da tubulina. No presente trabalho, estudos de análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA) foram realizados com uma série de análogos do discodermolídeo com ação antimitótica. Resultados significativos foram obtidos (CoMFA(i), q² =0,68, r² =0,94; CoMFA(ii), q² = 0,63, r² =0,91), indicando a elevada consistência interna e externa dos modelos gerados empregando duas estratégias independentes de alinhamento estrutural. Os modelos foram validados externamente com um conjunto teste e os valores preditos apresentaram boa concordância com os resultados experimentais. Os modelos de QSAR e os mapas de contorno 3D forneceram importantes informações sobre as bases químicas e estruturais envolvidas no processo de reconhecimento molecular dessa família de análogos do discodermolídeo, sendo uma valiosa ferramenta no planejamento de novos moduladores específicos da ²-tubulina com potente atividade antitumoral.204693703Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)CNPq_BrasilFAPESP_Brasi

Structural and chemical basis for anticancer activity of a series ofβ-tubulin ligands: molecular modeling and 3D QSAR studies

An important approach to cancer therapy is the design of small molecule modulators that interfere with microtubule dynamics through their specific binding to the β-subunit of tubulin. In the present work, comparative molecular field analysis (CoMFA) studies were conducted on a series of discodermolide analogs with antimitotic properties. Significant correlation coefficients were obtained (CoMFA(i), q2 =0.68, r2=0.94; CoMFA(ii), q2 = 0.63, r2= 0.91), indicating the good internal and external consistency of the models generated using two independent structural alignment strategies. The models were externally validated employing a test set, and the predicted values were in good agreement with the experimental results. The final QSAR models and the 3D contour maps provided important insights into the chemical and structural basis involved in the molecular recognition process of this family of discodermolide analogs, and should be useful for the design of new specific β-tubulin modulators with potent anticancer activity204693703CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQFUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESPSem informaçãoSem informaçãoUma estratégia importante para a terapia do câncer é o planejamento de modulares que interferem na dinâmica dos microtúbulos através de sua ligação específica à subunidade β da tubulina. No presente trabalho, estudos de análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA) foram realizados com uma série de análogos do discodermolídeo com ação antimitótica. Resultados significativos foram obtidos (CoMFA(i), q2 =0,68, r2 =0,94; CoMFA(ii), q2 = 0,63, r2 =0,91), indicando a elevada consistência interna e externa dos modelos gerados empregando duas estratégias independentes de alinhamento estrutural. Os modelos foram validados externamente com um conjunto teste e os valores preditos apresentaram boa concordância com os resultados experimentais. Os modelos de QSAR e os mapas de contorno 3D forneceram importantes informações sobre as bases químicas e estruturais envolvidas no processo de reconhecimento molecular dessa família de análogos do discodermolídeo, sendo uma valiosa ferramenta no planejamento de novos moduladores específicos da β-tubulina com potente atividade antitumora

Suscetibilidade de linhagens de Biomphalaria glabrata a cepas de Schistosoma mansoni

Com duas linhagens de Biomphalaria glabrata foi estudada a suscetibilidade de cinco cepas de Schistosoma mansoni resistentes e suscetíveis a esquistossomicidas. Três cepas do trematódeo oriundas de Porto Rico apresentaram desenvolvimento mais lento e menor índice de infecção em B. glabrata brasileira quando comparados com o comportamento de duas cepas de S. Mansoni provenientes do Brasil. Por outro lado, as cepas brasileiras do parasita desenvolve ram bem e infectaram mais de 90% dos exemplares de B. glabrata portorriquenhos. Entre os resultados, ressalta-se que cepas resistentes a esquistossomicidas poderão ser introduzidas por pacientes em diferentes áreas geográficas como Brasil e Porto Rico.Five strains of Schistosoma mansoni resistant and susceptible to schistosomicides were studied for infectivity of 2 strains of Biomphalaria glabrata one of Puerto Rican origin and the other of Brazilian origin. Puerto Rican strains of S. Mansoni developed more slowly and had a lower infectivity in Brazilian B. glabrata than did the Brazilian S. mansoni. However, Brazilian S. Mansoni developed as well in Puerto Rican snails as in Brazilian snails, indicating that drug resistant strains could easily be moved by travel of infected persons from one area to another

Metal-catalyzed asymmetric aldol reactions

The aldol reaction is one of the most powerful and versatile methods for the construction of C-C bonds. Traditionally, this reaction was developed in a stoichiometric version; however, great efforts in the development of chiral catalysts for aldol reactions were performed in recent years. Thus, in this review article, the development of metal-mediated chiral catalysts in Mukaiyama-type aldol reaction, reductive aldol reaction and direct aldol reaction are discussed. Moreover, the application of these catalysts in the total synthesis of complex molecules is discussed.A reação aldólica é uma das ferramentas mais poderosas e versáteis para a construção de ligações C-C. Tradicionalmente, esta reação foi desenvolvida em sua versão estequiométrica, no entanto, grandes esforços no desenvolvimento de catalisadores quirais para reações aldólicas foram realizados nos últimos anos. Desta forma, neste artigo de revisão, é discutido o desenvolvimento de catalisadores metálicos em reação aldólica do tipo Mukaiyama, reação aldólica redutiva e reação aldólica direta. Além disto, a aplicação destes catalisadores na síntese total de moléculas complexas será abordada.21372158Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES

Total synthesis of (-)-basiliskamide A and NMR studies on the conversion of basiliskamide A to basiliskamide B

We describe herein our approach to the total synthesis of the antifungal polyketide (-)-basiliskamide A, as well as ¹H NMR studies on the migration of the cinnamoyl side chain of basiliskamide A to form basiliskamide B in CDCl3 solution.Descrevemos neste trabalho nossa rota sintética para obtenção do policetídeo antifúngico (-)-basiliskamida A, assim como estudos de RMN de ¹H relacionados a migração da cadeia lateral cinamoíla da basiliskamida A para formar a basiliskamida B em CDCl3.20122016Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq

Indução assimétrica 1,5-Anti na adição de enolatos de boro de metilcetonas beta-oxigenadas a aldeídos

High levels of substrate-based 1,5-stereoinduction are obtained in the boron-mediated aldol reactions of beta-oxygenated methyl ketones with achiral and chiral aldehydes. Remote induction from the boron enolates gives the 1,5-anti adducts, with the enolate pi-facial selectivity critically dependent upon the nature of the beta-alkoxy protecting group. This 1,5-anti aldol methodology has been strategically employed in the total synthesis of several natural products. At present, the origin of the high level of 1,5-anti induction obtained with the boron enolates is unclear, although a model based on a hydrogen bonding between the alkoxy oxygen and the formyl hydrogen has been recently proposed

Iterative Mechanism of Macrodiolide Formation in the Anticancer Compound Conglobatin.

Conglobatin is an unusual C2-symmetrical macrodiolide from the bacterium Streptomyces conglobatus with promising antitumor activity. Insights into the genes and enzymes that govern both the assembly-line production of the conglobatin polyketide and its dimerization are essential to allow rational alterations to be made to the conglobatin structure. We have used a rapid, direct in vitro cloning method to obtain the entire cluster on a 41-kbp fragment, encoding a modular polyketide synthase assembly line. The cloned cluster directs conglobatin biosynthesis in a heterologous host strain. Using a model substrate to mimic the conglobatin monomer, we also show that the conglobatin cyclase/thioesterase acts iteratively, ligating two monomers head-to-tail then re-binding the dimer product and cyclizing it. Incubation of two different monomers with the cyclase produces hybrid dimers and trimers, providing the first evidence that conglobatin analogs may in future become accessible through engineering of the polyketide synthase.We gratefully acknowledge BBSRC (project grant BB/J007250/1 to P.F.L.), the European Commission (Marie Curie Fellowship to Y.Z.), and the University of Cambridge (Herchel Smith Research Fellowship to A.C.M.), and Ms. Asha Boodhun (Department of Chemistry, University of Cambridge) for help in HR-MS analysis. L.C.D. acknowledges the support of Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, Proc. 2012/04616-3 and 2012/02230-0). P.F.L. is an International Research Awardee of the Alexander von Humboldt Foundation.This is the final version of the article. It first appeared from Elsevier via http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2015.05.01