Synthesis of new 1- 2-azido-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl -1H/-imidazoles and in vitro evaluation of their antifungal activity

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Persistence and clearance of Ebola virus RNA from seminal fluid of Ebola virus disease survivors: a longitudinal analysis and modelling study

Background By January, 2016, all known transmission chains of the Ebola virus disease (EVD) outbreak in west Africa had been stopped. However, there is concern about persistence of Ebola virus in the reproductive tract of men who have survived EVD. We aimed to use biostatistical modelling to describe the dynamics of Ebola virus RNA load in seminal fl uid, including clearance parameters. Methods In this longitudinal study, we recruited men who had been discharged from three Ebola treatment units in Guinea between January and July, 2015. Participants provided samples of seminal fl uid at follow-up every 3–6 weeks, which we tested for Ebola virus RNA using quantitative real-time RT-PCR. Representative specimens from eight participants were then inoculated into immunodefi cient mice to test for infectivity. We used a linear mixed-eff ect model to analyse the dynamics of virus persistence in seminal fl uid over time. Findings We enrolled 26 participants and tested 130 seminal fl uid specimens; median follow up was 197 days (IQR 187–209 days) after enrolment, which corresponded to 255 days (228–287) after disease onset. Ebola virus RNA was detected in 86 semen specimens from 19 (73%) participants. Median duration of Ebola virus RNA detection was 158 days after onset (73–181; maximum 407 days at end of follow-up). Mathematical modelling of the quantitative time-series data showed a mean clearance rate of Ebola virus RNA from seminal fl uid of –0·58 log units per month, although the clearance kinetic varied greatly between participants. Using our biostatistical model, we predict that 50% and 90% of male survivors clear Ebola virus RNA from seminal fl uid at 115 days (90% prediction interval 72–160) and 294 days (212–399) after disease onset, respectively. We also predicted that the number of men positive for Ebola virus RNA in aff ected countries would decrease from about 50 in January 2016, to fewer than 1 person by July, 2016. Infectious virus was detected in 15 of 26 (58%) specimens tested in mice. Interpretation Time to clearance of Ebola virus RNA from seminal fl uid varies greatly between individuals and could be more than 13 months. Our predictions will assist in decision-making about surveillance and preventive measures in EVD outbreaks

Persistence and clearance of Ebola virus RNA from seminal fluid of Ebola virus disease survivors: a longitudinal analysis and modelling study.

BACKGROUND: By January, 2016, all known transmission chains of the Ebola virus disease (EVD) outbreak in west Africa had been stopped. However, there is concern about persistence of Ebola virus in the reproductive tract of men who have survived EVD. We aimed to use biostatistical modelling to describe the dynamics of Ebola virus RNA load in seminal fluid, including clearance parameters. METHODS: In this longitudinal study, we recruited men who had been discharged from three Ebola treatment units in Guinea between January and July, 2015. Participants provided samples of seminal fluid at follow-up every 3-6 weeks, which we tested for Ebola virus RNA using quantitative real-time RT-PCR. Representative specimens from eight participants were then inoculated into immunodeficient mice to test for infectivity. We used a linear mixed-effect model to analyse the dynamics of virus persistence in seminal fluid over time. FINDINGS: We enrolled 26 participants and tested 130 seminal fluid specimens; median follow up was 197 days (IQR 187-209 days) after enrolment, which corresponded to 255 days (228-287) after disease onset. Ebola virus RNA was detected in 86 semen specimens from 19 (73%) participants. Median duration of Ebola virus RNA detection was 158 days after onset (73-181; maximum 407 days at end of follow-up). Mathematical modelling of the quantitative time-series data showed a mean clearance rate of Ebola virus RNA from seminal fluid of -0·58 log units per month, although the clearance kinetic varied greatly between participants. Using our biostatistical model, we predict that 50% and 90% of male survivors clear Ebola virus RNA from seminal fluid at 115 days (90% prediction interval 72-160) and 294 days (212-399) after disease onset, respectively. We also predicted that the number of men positive for Ebola virus RNA in affected countries would decrease from about 50 in January 2016, to fewer than 1 person by July, 2016. Infectious virus was detected in 15 of 26 (58%) specimens tested in mice. INTERPRETATION: Time to clearance of Ebola virus RNA from seminal fluid varies greatly between individuals and could be more than 13 months. Our predictions will assist in decision-making about surveillance and preventive measures in EVD outbreaks. FUNDING: This study was funded by European Union's Horizon 2020 research and innovation programme, Directorate-General for International Cooperation and Development of the European Commission, Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), German Research Foundation (DFG), and Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking

La réaction de désaromatisation oxydative (Quel intérêt en synthèse de composés à potentiel thérapeutique ?)

ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Relation strusture/activité de dérivés antifongiques sur une souche de Candida glabrata résistante aux dérivés azolés et synthèse de nouveaux dérivés azolés antifongiques en série 1-(1H-azol-1yl)-2-(2,4-dichlorophényl)propane

Les dérivés azolés, inhibiteurs de la 14 a[alpha]-déméthylase largement utilisés dans le traitement des infections fongiques, se heurtent à l'augmentation des résistances de la part de microchampignons pathogènes chez l'homme. Aussi, une étude de la relation structure/activité des dérivés azolés en série 1-[2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-1H-imidazole sur une souche modèle de C. glabrata Cg-5579R, de sensibilité réduite aux azolés (excepté le tioconazole) a été réalisée par modification de la chaîne latérale. Certains groupements, tels qu'un azoture, une isoxazoline ou un thiophène (présent dans le tioconazole), induisaient une forte activité sur Cg-5579R. Plusieurs séries de dérivés azolés ayant pour structure de base le 1-(1H-azol-1-yl)-2-(2,4-dichlorophényl)propane ont alors été développées en intégrant ces éléments d'activité en position 2 ou 3. Parmi ces séries originales, des dérivés large spectre actifs sur C. glabrata, Cg-5579R, C. albicans et A. fumigatus ont pu être identifiés.Azole derivatives, inhibitors of the 14 a[alpha]-demethylase largely used in the treatment of the fungic infections, come up against the increase in resistances of various pathogenic strains. The structure/activity relationships of 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazol compounds was then studied on a model stock of C. glabrata Cg-5579R with reduced sensitivity to azoles except to tioconazole. During this study, the structure of the side chain was modified and some particular moieties, such as an azide, an isoxazoline or a thiophene, induced a strong activity on Cg-5579R. Some original 1-(1H-azol-1-yl)-2-(2,4-dichlorophenyl)propane derivatives integrating these elements of activity were then synthesized. Among these new azole compounds, some broad spectrum derivatives with an activity on C. glabrata, Cg-5579R, C. albicans and A. Fumigatus were identified.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

La validation de procédés de nettoyage dans un établissement pharmaceutique fabriquant des médicaments sous forme liquide destinés à la voie orale

Les Bonnes Pratiques de Fabrication pharmaceutiques exigent la validation des procédés de nettoyage des équipements et des locaux de fabrication des médicaments, afin de prouver son efficacité et sa reproductibilité. La maîtrise de la contamination d un médicament au cours de sa fabrication est ainsi démontrée. Plusieurs groupes de travail ont proposés des démarches et des recommandations générales pour valider un procédé de nettoyage, conformément aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication. Cependant, les médicaments peuvent se présenter sous des formes galéniques très variées. Les procédés de fabrication, et donc les équipements et les locaux, leurs sont spécifiques. Les procédés de nettoyage qui leurs sont appliqués et les risques de contamination d un médicament au cours de sa fabrication le sont tout autant. L application des exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication, ainsi que des recommandations et des démarches proposées par des groupes de travail seront différentes selon les formes galéniques. Ce travail propose une démarche générale de validation de procédés de nettoyage d équipements et de locaux, établie à partir des exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication ainsi que des recommandations et des démarches proposées par différents groupes de travail. Les étapes de la fabrication d un médicament sous forme liquide destiné à la voie orale et les procédés de nettoyage qui leurs sont associés seront ensuite présentés de façon générale, puis il sera proposé une application spécifique de la démarche de validation d un procédé de nettoyage à chacune de ces étapes.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Recherche de mesures innovantes pour suivre la qualité du raisin de Cabernet Franc pendant sa maturation

Les professionnels de la filière vin sont à la recherche de méthodes globales pour suivre la maturité du raisin et ainsi en déterminer la qualité à la vendange pour l'élaboration de leurs vins. Dans ce contexte, le principal objectif de ce travail est de rechercher des méthodes sensorielle et instrumentales innovantes pour suivre globalement la maturation des baies de raisin de Cabernet franc. La spectroscopie VisNIR et l'analyse sensorielle des baies de raisin apparaissent comme les méthodes les plus prometteuses en terme de suivi de maturation pour la filière vin. La technique de double compression à 20 % n'est en revanche pas appropriée pour suivre la maturité texturale . D'autres techniques mécaniques destructives pourraient cependant être envisagées comme la pénétrométrie. La spectroscopie de fluorescence a permis de suivre la maturité phénolique du raisin. Mais, cette méthode doit être optimisée pour gagner en précision. Une méthode capable de caractériser la qualité globale du raisin a également été recherchée. La spectroscopie VisNIR et les descripteurs sensoriels permettent de caractériser les différents aspects de la qualité globale du raisin pendant sa maturation. Ces deux techniques permettent en effet une caractérisation en termes de maturités technologique, phénolique, aromatique et texturale . La méthode d'analyse sensorielle des baies de raisin est en cours de transfert vers les professionnels de la filière afin d'obtenir un outil d'aide à la décision pour déterminer la date de vendange. La mise au point d'un appareil portable de spectroscopie VisNIR pourrait quant à elle être envisagé afin de réaliser des mesures directes dans les parcelles.Wine professionals are interested in global methods to follow grape maturation in order to determine grape quality at harvest. Such methods could provide useful for the elaboration of quality wines. In such context, the main objective of this work was to investigate novel sensory and instrumental methods to follow overall maturation of Cabernet franc grapes. VisNIR spectroscopy and sensory analysis of grapes appeared the most promising methods of the wine industry to follow maturation. Nevertheless, two-phase compression of berries at 20 % rate was not an appropriate method for the determination of textural maturity. Other destructive techniques, such as penetrometry, could however be interesting. Fluorescence spectroscopy allowed to follow phenolic maturity of grapes but requires optimisation in order to become more precise. A method able of global grape quality characterisation was also investigated. VisNIR spectroscopy and sensory descriptors provided characterisation of the different quality aspects of grape during maturation. Indeed, both methods described technologic, phenolic, aromatic and textural maturities. The sensory method is actually being transferred to wine professionals and could become a helpful decision tool for harvest date determination. Moreover, a portable VisNIR spectroscopy device could be developed to realise direct measurements in the fields.ANGERS-BU Lettres et Sciences (490072106) / SudocSudocFranceF

Semisynthesis of natural formylated tocotrienols

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δ-garcinoic acid, a platform to tocotrienol derivatives isolated from barks of New Caledonian endemics plants

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