A new Strategy to Improve Drug Delivery to the Maxillary Sinuses: The Frequency Sweep Acoustic Airflow

International audiencePurpose Enhancement of intra-nasal sinus drug deposition involves nebulization of a drug superimposed by the acoustic airflow characterized by a specific frequency. We investigated the impact of fixed frequency versus frequency sweep acoustic airflow on the improvement of aerosolized drug penetration into the maxillary sinuses.Methods Fixed frequency and frequency sweep acoustic airflow were generated using a prototype of variable frequency nebulizing system, and their effect on the intra-nasal sinus aerosol deposition in a ‘nasal replica’, a transparent, water-resistant, non-porous resin replica of the human plastinated cast created using a stereolithography technique, was tested. Sodium fluoride and gentamicin were chosen as markers. In addition to this, the effect of sweep cycle and intensity variation was also studied. Results Studies performed using fixed frequency acoustic airflow showed that each of the maxillary sinuses of the ‘nasal replica’ required specific frequency for the optimal intra-nasal sinus aerosol deposition; depending on the ostia of the left and right maxillary sinuses which are different. Intra-nasal sinus drug deposition experiments under the effect of the frequency sweep acoustic airflow showed an optimal aerosol deposition into both maxillary sinus of the ‘nasal replica’. Studies on the effect of the duration of the sweep cycle showed that the shorter the cycle the better the deposition.Conclusion Our study demonstrates the benefit of frequency sweep acoustic airflow on the drug deposition into maxillary sinuses of the ‘nasal replica’ characterized by ostia of different geometry. However, the delivery rates of the ‘nasal replica’ cannot be directly applied to real human chronic rhinosinusitis condition; further in vivo studies have to be conducted

Non-linear mixed effects models contributions to the study of pharmacokinetics and pharmacodynamics variability of antithrombotics drugs

L’utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) ne cesse de croître dans l’étude et le développement des médicaments. Ce travail a permis d’exposer différents domaines d’applications des MNLEM et les avantages qu’ils apportent dans la recherche sur les médicaments antithrombotiques à partir de différentes études cliniques. Une première partie de ce travail présente l’intérêt des MNLEM dans l’estimation de la variabilité pharmacocinétique du fondaparinux au sein d’une population non sélectionnée de patients et d’une population de patients insuffisants rénaux. Une deuxième partie présente l’utilisation des MNLEM pour résumer un modèle de réponse complexe de relation pharmacocinétique - pharmacodynamique en prenant pour exemple la fluindione et l’acénocoumarol, associé à la prise en compte des sources de variabilités génétiques. Une dernière partie présente une application de ces mêmes modèles pour évaluer des interactions médicamenteuses à partir de deux études : l’interaction acénocoumarol-amoxicilline plus acide clavulanique et l’interaction clopidogrel-fluoxétineNon-Linear Mixed Effects Models (NLMEM) play an increasing role in drug development process. This work presents various fields of application for NLMEM and improvements in antithrombotic drugs clinical research based on several clinical trials results analysis. A first part emphasis NLMEM interest in pharmacokinetic variability estimation for fondaparinux in unselected subjects and selected subjects with kidney impairment. A second part presents NLMEM usefulness when summarising complex pharmacokinetic - pharmacodynamic response model, with the example of fluindione and acenocoumarol when considering genetic response variability. Finally, an application of NMLEM in drug-drug interaction evaluation is presented with two examples: acenocoumarol-amoxocillin plus clavulanic acid and clopidogrel-fluoxetine interactio

Apports des modèles non linéaires à effets mixtes dans l'étude de la variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique des médicaments antithrombotiques

Non-Linear Mixed Effects Models (NLMEM) play an increasing role in drug development process. This work presents various fields of application for NLMEM and improvements in antithrombotic drugs clinical research based on several clinical trials results analysis. A first part emphasis NLMEM interest in pharmacokinetic variability estimation for fondaparinux in unselected subjects and selected subjects with kidney impairment. A second part presents NLMEM usefulness when summarising complex pharmacokinetic - pharmacodynamic response model, with the example of fluindione and acenocoumarol when considering genetic response variability. Finally, an application of NMLEM in drug-drug interaction evaluation is presented with two examples: acenocoumarol-amoxocillin plus clavulanic acid and clopidogrel-fluoxetine interactionL'utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) ne cesse de croître dans l'étude et le développement des médicaments. Ce travail a permis d'exposer différents domaines d'applications des MNLEM et les avantages qu'ils apportent dans la recherche sur les médicaments antithrombotiques à partir de différentes études cliniques. Une première partie de ce travail présente l'intérêt des MNLEM dans l'estimation de la variabilité pharmacocinétique du fondaparinux au sein d'une population non sélectionnée de patients et d'une population de patients insuffisants rénaux. Une deuxième partie présente l'utilisation des MNLEM pour résumer un modèle de réponse complexe de relation pharmacocinétique - pharmacodynamique en prenant pour exemple la fluindione et l'acénocoumarol, associé à la prise en compte des sources de variabilités génétiques. Une dernière partie présente une application de ces mêmes modèles pour évaluer des interactions médicamenteuses à partir de deux études : l'interaction acénocoumarol-amoxicilline plus acide clavulanique et l'interaction clopidogrel-fluoxétin

Inflammation Induces Changes in the Functional Expression of P-gp, BCRP, and MRP2: An Overview of Different Models and Consequences for Drug Disposition

The ATP-binding cassette (ABC) transporters play a key role in drug pharmacokinetics. These membrane transporters expressed within physiological barriers can be a source of pharmacokinetic variability. Changes in ABC transporter expression and functionality may consequently affect the disposition of substrate drugs, resulting in different drug exposure. Inflammation, present in several acute and chronic diseases, has been identified as a source of modulation in drug transporter expression leading to variability in drug response. Its regulation may be particularly dangerous for drugs with a narrow therapeutic index. In this context, numerous in vitro and in vivo models have shown up- or downregulation in the expression and functionality of ABC transporters under inflammatory conditions. Nevertheless, the existence of contradictory data and the lack of standardization for the models used have led to a less conclusive interpretation of these data

Données pharmacologiques utiles pour une bonne utilisation des anticoagulants oraux directs

Les anticoagulants oraux directs offrent une alternative aux médicaments antivitamines K dans la prévention et le traitement des événements thromboemboliques. Contrairement à ces derniers, ils inhibent de façon directe et spécifique certains facteurs de la coagulation (Xa, IIa). Leurs propriétés pharmacologiques permettent une administration à dose fixe et sans suivi biologique pour la majorité des patients. Néanmoins, leur pharmacocinétique dépendante de transporteurs membranaires (glycoprotéine P [P-gp]) et des cytochromes P450 (CYP3A4) les exposent à des interactions médicamenteuses non négligeables. Une adaptation posologique peut alors s’avérer nécessaire tout comme dans certaines situations cliniques, comme l’insuffisance rénale ou hépatique. Cependant certaines questions restent ouvertes, en particulier sur le maniement optimal de ces médicaments dans certaines populations, qui cumulent plusieurs sources de variabilité

Evaluation de l'interaction médicamenteuse entre acénocoumarol et amoxicilline plus acide clavulanique par approche de population

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF