Synthèse de nouveaux composés N-polyhétéroaromatiques fusionnés basés sur les motifs granulatimide et triazolophthalazine pour leurs propriétés anticancéreuses ou antituberculeuses

Le cancer et la tuberculose demeurant deux des principales causes de mortalité mondiales, le développement de nouveaux traitements ciblant ces deux pathologies reste un enjeu de santé publique majeur. Dans ce cadre, l'objectif de ma thèse a été de réaliser la synthèse et l'évaluation antitumorale/antituberculeuse de deux séries originales de composés N-polyhétéroaromatiques fusionnés, l'une ayant pour base la granulatimide (1) et l'autre la triazolophthalazine (2). La granulatimide (1) est un alcaloïde naturel reconnu pour inhiber le checkpoint G2, élément clé du processus de réparation de l'ADN. Au cours de ce travail, nous avons optimisé la préparation de (1). La synthèse de plateformes de diversification de (1) et de son isomère synthétique l'isogranulatimide C (3) a été étudiée sur la base de travaux de modélisation antérieurs afin d'envisager l'accès à de nouveaux inhibiteurs du checkpoint G2 plus efficaces. Le motif triazolophthalazine (2) a été retenue car divers dérivés styryltriazolophthalazine (4) ont récemment montré des effets antituberculeux et anticancéreux prometteurs. Au cours de ce travail, nous avons synthétisé plusieurs séries de composés ayant comme base (2) grâce à une nouvelle voie de synthèse orientée vers la diversité et optimisée pour l'automatisation. Les composés ainsi synthétisés ont pu être testés pour leur activité antituberculeuse et/ou anticancéreuse, plusieurs composés ayant montré de très bons résultats à la fois vis-à-vis de souches de tuberculose sensibles et de souches multi-résistantes. Le mode d'action antituberculeux de ces composés est toujours en cours d'élucidation mais les résultats obtenus jusqu'à présent suggèrent un mode d'action totalement innovant.Cancer and tuberculosis being still two of the main death causes worldwide, the development of new treatments against these two pathologies remains a major public health stake. In this setting, the purpose of my PhD work was to conduct the synthesis and the antitumoral/antitubercular evaluation of two original series of fused N-polyheteroaromatic compounds, one based on granulatimide (1) and the other on triazolophthalazine (2). Granulatimide (1) is a natural alkaloid beknown for inhibiting checkpoint G2, a key-element in DNA repair processes. During this work, we optimized the preparation of (1). The synthesis of diversification plateforms of (1) and its synthetic isomer isogranulatimide C (3) have been studied on the basis of previous computational work in order to consider the access to new more effective inhibitor of the checkpoint G2. Triazolophthalazine (2) have been chosen as some styryltriazolophthalazine derivatives (4) recently displayed promising antitubercular and anticarcinogenic effects. During this work, we synthesized several series of (2)-based compounds thanks to a new diversity-oriented and automation-compatible route. Thus synthesized compounds have been tested for their antitubercular and/or anticarcinogenic activity, several compounds displaying very good results against both drug-sensitive and multidrug-resistant tuberculosis strains. The antitubercular mode of action of these compounds is still under investigation but results obtained so far tend to indicate a totally innovative mode of action

Synthèse de nouveaux composés N-polyhétéroaromatiques fusionnés basés sur les motifs granulatimide et triazolophthalazine pour leurs propriétés anticancéreuses ou antituberculeuses

TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF

B-Ring-Modified isoCombretastatin A-4 Analogues Endowed with Interesting Anticancer Activities

International audienceA novel class of isocombretastatin A‐4 (isoCA‐4) analogues with modifications at the 3′‐position of the B‐ring by replacement with C‐linked substituents was studied. Exploration of the structure–activity relationships of theses analogues led to the identification of several compounds that exhibit excellent antiproliferative activities in the nanomolar concentration range against H1299, MDA‐MB231, HCT116, and K562 cancer cell lines; they also inhibit tubulin polymerization with potency similar to that of isoCA‐4. 1,1‐Diarylethylenes 8 and 17, respectively with (E)‐propen‐3‐ol and propyn‐3‐ol substituents at the 3′‐position of the B‐ring, proved to be the most active in this series. Both compounds led to the arrest of various cancer cell lines at the G2/M phase of the cell cycle and strongly induced apoptosis. Docking of compounds 8 and 17 in the colchicine binding site indicated that their C3′ substituents guide the positioning of the B‐ring in a manner different from that observed for isoCA‐4

Efficient pathway for men fertility preservation in testicular cancer or lymphoma: a cross-sectional study of national 2018 data

International audienceIn 15–49 years-old men, the main cancers are testicular cancer (TC) and lymphomas (L): freezing of ejaculated sperm is primarily used for male fertility preservation (FP) before cancer treatment. Our objective was to analyze the French FP rate in 15–49 years-old men diagnosed with TC or L in 2018. We designed a national descriptive cross-sectional study of sperm banking rate in men with a diagnosis of TC, Hodgkin L (HL) or non-Hodgkin L (NHL). From the French National Cancer Institute (INCa) 2018 data, we extracted the estimated incidence of TC and L in metropolitan France. From the 2018 activity report of CECOS network (Centers for Study and Banking of Eggs and Sperm), we extracted the number of men with TC or L who banked ejaculated sperm. We estimated the proportion of 15–49 years-old men diagnosed with TC or L who banked sperm. Results Among 15–49 years-old men, INCa estimated 38,048 new cancer diagnoses in metropolitan France in 2018: 2,630 TC and 3,913 L (943 HL and 2,970 NHL). The CECOS network provided data from 26/27 metropolitan centers (96% response rate): 1,079 sperm banking for men with TC, 375 for HL and 211 for NHL. We estimated that the 2018 sperm banking rate in France was 41% for TC, 40% for HL, and 7% for NHL. Conclusions To our knowledge, our paper is the first cross-sectional study with multicenter and national data analyzing FP rate in cancer men: it suggests an efficient pathway for men to FP before cancer treatment, compared to previously published studies. Although sperm banking rate in 15–49 years-old men could definitely be improved, further studies should evaluate the information given to patients before gonadotoxic treatments, the factors associated with the absence of sperm banking and whether this lack of referral induces a loss of chance for these men.Chez les hommes de 15 à 49 ans, les principaux cancers sont le cancer du testicule (CT) et les lymhomes (L): la congélation de spermatozoïdes éjaculés est utilisée en première intention pour leur préservation de fertilité (PF) avant traitement du cancer. Notre objectif était d’analyser le taux de PF chez les hommes de 15 à 49 ans diagnostiqués avec un CT ou un L en 2018 en France. Nous avons réalisé une étude nationale transversale descriptive du taux de congelation de spermatozoïdes chez les hommes âgés de 15 à 49 ans diagnostiqués avec un CT, un L de Hodgkin (LH) ou un L non-Hodgkinien (LNH). A partir des données de l’Institut National du Cancer (INCa) de 2018, nous avons extrait l’incidence estimée de CT et de L en France métropolitaine. A partir des données du bilan d’activité 2018 de la Federation Française des CECOS (Centre d’Etude et de Conservation des Oeufs et du Sperme), nous avons extrait le nombre d’hommes avec un CT ou un L qui ont congelé leurs spermatozoïdes. Nous avons enfin estimé la proportion d’hommes de 15 à 49 ans diagnostiqués avec un CT ou un L qui ont congelé leurs spermatozoïdes. Résultats Chez les hommes de 15 à 49 ans, l’INCa a estimé en 2018 38 048 nouveaux cas de cancers diagnostiqués en France métropolitaine en 2018: 2 630 CT et 3 913 L (943 LH et 2 970 LNH). Le réseau des CECOS a produit les résultats issus de 26/27 centres métropolitains (taux de réponse de 96%): 1 079 congélations de sperme pour des hommes atteints de CT, 375 pour LH et 211 pour LNH. Nous avons estimé que le taux de congelation de spermatozoïdes de 2018 en France était de 41% pour le CT, 40% pour le LH et 7% pour le LNH. Conclusions A notre connaissance, notre travail est la première étude transversale multicentrique de données nationales analysant le taux de PF chez les hommes atteints de cancer: il suggère un parcours patient efficace pour la PF des hommes avant traitement d’un cancer, par rapport aux études précédemment publiées. Bien que le taux de PF chez les hommes puisse certainemen être amélioré, des études futures devraient évaluer l’information donnée aux patients avant traitement gonadotoxique, les facteurs associés à l’absence de PF et si le défaut d’adressage au CECOS induit un perte de chance pour ces hommes. Mots-clés Chimiothérapie, Radiothérapie, Oncofertiité, Azoospermia, Paternit