Targeting the Major Groove of the Palindromic d(GGCGCC)2 Sequence by Oligopeptide Derivatives of Anthraquinone Intercalators

GC-rich sequences are recurring motifs in oncogenes and retroviruses, and could be targeted by non-covalent major-groove therapeutic ligands. We considered the palindromic sequence d(G1G2C3G4C5C6)2, and designed several oligopeptide derivatives of the anti-cancer intercalator mitoxantrone. The stability of their complexes with a 18-mer oligonucleotide encompassing this sequence in its center was validated using polarizable molecular dynamics. We report the most salient structural features of two novel compounds, having a dialkylammonium group as a side-chain on both arms. The anthraquinone ring is intercalated in the central d(CpG)2 sequence with its long axis perpendicular to that of the two base-pairs. On each strand, this enables each ammonium group to bind in-register to O6/N7 of the two facing G bases upstream. We subsequently designed tris-intercalating derivatives, each dialkylammonium substituted with a connector to an N9-aminoacridine intercalator extending our target range from six- to a ten-base pair palindromic sequence, d(C1G2G3G4C5G6C7C8C9G10)2. The structural features of the complex of the most promising derivative are reported. The present design strategy paves the way for designing intercalator-oligopeptide derivatives with an even higher selectivity, targeting an increased number of DNA bases, going beyond ten

Commande adaptative d'un positionneur en presence d'un frottement sec

SIGLEINIST T 74951 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Commande adaptative d'un positionneur en présence d'un frottement sec

Position control of a mechanical system is always executing faced with a static friction force more and less important.This friction force introduces a nonlinear and nonlinearisable part in the process.This force is very dependent on many parameters like velocit, temperature, and surface's states of mechanical parts.Thereby, this force is often viewed as a perturbation and different linear control methods such a GPS and LQG/LTR are brought into operation. To improve the performances of these controls, identification in real-time of static friction's characteristics and compensation of this disturbing force, with the control, are proposed.Identification of friction allows also to follow the wear of the system and to assure its maintenance.La commande en position d'un système mécanique s'effectue toujours en présence d'une force de frottement sec plus ou moins importante. Cette force de frottement introduit un terme non linéaire et non linéarisable dans le système à régler. Elle est de plus dépendante de nombreux paramètres comme la vitesse, la température et les états de surface des pièces mécaniques. De ce fait, elle est souvent considérée comme une perturbation et différentes méthodes de commande linéaire dont les commandes GPS et LQG/LTR sont mises en oeuvre. Pour améliorer les performances de ces commandes, on se propose d'identifier en temps réel la caractéristique du frottement sec et de compenser, avec la commande, cette force perturbatrice. L'identification du frottement permet également de suivre l'usure du système et d'assurer sa maintenance..

Commande adaptative d'un positionneur en presence d'un frottement sec

SIGLEINIST T 74951 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Etude de l'isomérisation cis-trans de la liaison aminoacyl-proline (conception de nouveaux inhibiteurs de la cyclophiline hCyp-18)

Les travaux décrits dans ce manuscrit onr été réalisés au CEA/Saclay au sein du Département d'Ingénierie et d'Etudes des Protéines (DIEP). Ils se situent à l'interface entre la chimie et les sciences du vivant. Leur objet était de parvenir à mieux comprendre le mécanisme d'une enzyme, afin de développer par la suite des inhibiteurs potentiels de type analogue à l'état de transition. La protéine choisie pour cette étude est la cyclophiline humaine hCyp-18, une enzyme cytosolique et ubiquitaire. Elle catalyse l'interconversion cis-trans des liaisons amionacyl-proline, l'une des étapes lentes et limitantes du repliement des peptides et des protéines. HCyp-18 est ainsi impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires et joue un rôle dans l'une des voies de l'immunosuppression. Enfin, son implication dans l'infection de l'organisme par le virus HIV-1 en a fait une nouvelle cible thérapeutique de choix pour la lutte contre le SIDA. Dans un premier temps, à l'aide de petits peptides modifiés, nous avons évalué les phénomènes moléculaires responsables des interactions entre hCyp-18 et ses substrats...The study reported in this manuscript was carried out in the "Département d'Ingénierie et d'Etudes des Protéines" (DIEP) of the CEA/Saclay. This work deals with a study of an enzyme catalytic mechanism and with the development of new transition-state based inhibitors : the subject was at the interface of chemistry and biology. We choosed to study the cytosolic and ubiquitous human cyclophilin hCyp-18. This enzyme catalyses the cis-trans interconversion of the aminoacyl-proline peptide bond, one of the very slow and rate-limiting steps of protein folding ; hCyp-18 is involved in many cellular functions. This enzyme is implicated in one of the numerous way of immunosuppression, and it plays a critical role during infection by HIV-1 viruses. Therefore, hCyp-18 is an interesting new therapeutic target to fight AIDS. This work began with a study of the molecular interactions between hCyp-18 and its substrates. Using small modified peptides, we found that the active site of this enzyme is divided in two functionnaly independent subsites...ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Synthesis and Evaluation of Glyψ(PO 2 R-N)Pro-Containing Pseudopeptides as Novel Inhibitors of the Human Cyclophilin hCyp-18

International audienc

Les neuropilines: Des cibles pertinentes pour améliorer le traitement des cancers

International audienceUne angiogenèse exacerbée est une des caractéristiques (« hallmarks ») du cancer, définies par Hanahan et Weinberg1. Cependant, le ciblage de la voie de signalisation du VEGF (vascular endothelial growth factor) ou de ses récepteurs a montré ses limites thérapeutiques. Après un bénéfice thérapeutique indéniable pour les patients, les tumeurs récidivent après quelques mois, et deviennent généralement métastatiques et incurables. Les neuropilines 1 et 2 (NRP1, 2) dont l’activité a été décrite initialement dans le système nerveux, stimulent de nombreuses fonctions impliquées dans l’agressivité tumorale, notamment la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la lymphangiogenèse, ainsi que la tolérance immunitaire. Ainsi, une surexpression de NRP1 ou 2 dans de nombreuses tumeurs, est corrélée à une survie courte des patients. Cette revue a pour objectif de décrire les mécanismes d’action impliqués dans la stimulation de NRP1 et NRP2 et de faire le point sur les stratégies thérapeutiques en études précliniques ou en essais de phase précoces chez des patients atteints de différents cancers